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数据库Cell Death & Differ：苏州大学丛启飞等团队发现肾纤维化新轴：SRPX2劫持IRP1致铁失调
铁稳态破坏是慢性肾脏病（CKD）的一个关键病理特征，并驱动肾纤维化和疾病进展，但将铁失调与肾纤维化联系起来的潜在调控机制仍未被充分定义。
2026年9月14日，苏州大学丛启飞，Kai Song，中国科学院大学方盼和华东师范大学张乾森共同通讯在
Cell Death & Differentiation
在线发表题为
Disruption of cellular iron homeostasis by SRPX2-IRP1 interaction aggravates renal fibrosis in chronic kidney disease
的研究论文。
该研究将含sushi重复序列的X连锁蛋白2（SRPX2）鉴定为一种新型的肾纤维化致病调控因子，其使肾小管细胞铁代谢失调。临床验证揭示，在各种肾脏病理类型的CKD患者的肾活检组织和血清样本中，SRPX2表达显著升高，可作为CKD进展的潜在生物标志物。
在两种经典的小鼠肾纤维化模型——单侧输尿管梗阻（UUO）和叶酸（FA）诱导的肾病——以及TGF-β1刺激的人肾小管上皮HK-2细胞中，SRPX2通过TGFβR1/SMAD2/3信号通路以时间和剂量依赖性方式显著上调。
Srpx2的整体和肾小管上皮细胞特异性消融足以减轻肾损伤和纤维化。机制上，SRPX2与铁调控蛋白1（IRP1）——细胞铁稳态的中心协调者——发生物理相互作用。这种相互作用破坏了IRP1/铁响应元件调控系统，导致铁输入蛋白（TFR1）表达减少和铁储存（FTH1）及输出（FPN）蛋白表达增加，最终触发细胞内铁稳态失调。
此外，对临床CKD样本和UUO小鼠肾脏的蛋白质组学和转录谱分析进一步证实了肾纤维化进展过程中铁离子代谢的显著失调。值得注意的是，治疗性右旋糖酐铁补充减轻了UUO诱导的肾纤维化。
总之，作者的发现揭示SRPX2是通过破坏肾小管铁稳态驱动肾纤维化的关键致病因子。靶向SRPX2-IRP1调控轴是一种有前景的延缓CKD进展的治疗策略。
延缓慢性肾脏病（CKD）的进展是一个突出的全球挑战。肾纤维化是大多数CKD病例进展至终末期肾病的主要途径，给个人带来显著的经济负担。然而，肾纤维化的确切机制仍不清楚。
在过去几十年中，铁稳态失调和铁介导的细胞毒性——无论是获得性还是遗传性——已被确定为肾功能下降和/或肾损伤的原因和后果。由于铁缺乏和轻度炎症导致的全身铁水平降低在贫血（CKD的常见并发症）中发挥重要作用。然而，关于全身和细胞内铁调控之间复杂相互作用的认识仍存在空白。
全身和细胞铁水平由铁输入、储存、利用和输出等过程精细调控，这些过程主要受铁响应元件-铁调控蛋白（IRE-IRP）系统控制。铁调控蛋白1（IRP1）和铁调控蛋白2（IRP2）均与调控铁蛋白（Ft）、转铁蛋白受体（TfR1）和/或膜铁转运蛋白（FPN）高度相关。
在细胞铁缺乏时，IRP1和IRP2通过结合特定IRE的3′非翻译区（UTR）（如TfR1和二价金属转运蛋白1（DMT1））来稳定并促进其转录，并通过结合特定IRE的5′UTR（如铁蛋白H（FTH）、铁蛋白L（FTL）和FPN）来阻止其翻译。
在细胞内铁过载的情况下，充足的铁介导的直接结合IRP1或IRP2的蛋白酶体降解阻止IRPs与IREs结合，从而导致靶mRNA降解（如TfR1和DMT1），或促进其他靶标（如FTL、FTH和FPN）的翻译。然而，在肾纤维化中调控IRE-IRP系统介导的细胞铁处理仍知之甚少。
图1.全文总结图（摘自
Cell Death & Differentiation
）
含sushi重复序列的X连锁蛋白2（SRPX2）是一种多功能蛋白，在胎盘、肺、气管、子宫、肾上腺和脑中高表达，而在外周血和骨髓中显示相对较低水平。它与神经系统发育和肿瘤进展相关。此外，近期研究揭示了SRPX2在肺纤维化进展中的关键参与。然而，目前尚不清楚SRPX2和铁稳态是否以及如何协同促进慢性肾脏病中的肾纤维化。
在本研究中，作者首次提供证据表明SRPX2在肾纤维化进展中通过破坏IRP1介导的铁代谢在调控细胞铁稳态中发挥重要作用。这些发现突显了铁代谢在理解肾脏疾病中的潜在重要性，并提示了进一步研究和治疗探索的途径。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01868-6
