减肥反弹真不怪你！Cell Rep：脂肪细胞有“记忆”，TGF-β1开关一旦打开就关不上

过去五十年全球肥胖人数近乎翻三倍，2022 年已有超 10 亿人陷入肥胖，成人肥胖率相较 1990 年翻了一倍多。

而现实中一个十分普遍又令人无奈的难题一直困扰医学界与大量减重人群：绝大多数人减重之后都会发生体重反弹。不管是饮食管控、运动干预，还是如今热度很高的 GLP‑1 类减重药物，体重总是很容易再度上涨。

除此之外还有一个长期难以完全解释的现象，肥胖母亲生育的后代肥胖风险显著更高，该现象不能单纯用家庭饮食、生活环境这类外部因素来全部解释。这两个长期悬而未决的科学谜题，发表在

Cell Reports

上的一项小鼠研究给出了一套共通的分子机制解释。

美国科研团队在研究中发现，肥胖会在脂肪细胞内部刻下持久的生物学印记，即便实现减重，刺激食欲的激素

白脂素（asprosin）

依旧维持较高水平，科研人员将这套状态命名为 “肥胖记忆”。该机制既可以解释节食或者停用 GLP‑1 类药物后，不少人体重快速反弹的现象，也能够说明肥胖风险为什么可以实现跨代传递。

整个机制的核心是炎症信号分子

TGF‑β1

。科研团队最初的研究目标就是挖掘什么因子会在肥胖环境下上调白脂素的合成，最终锁定 TGF‑β1。而实验带来了出人意料的结果：脂肪细胞只需要短暂接触 TGF‑β1，就能够诱发长期持续的细胞改变，哪怕后续 TGF‑β1 信号已经完全消失，这种改变依旧可以维持数周，就好比按下电灯开关之后，即便把手挪开，灯依旧保持点亮。在小鼠动物实验中，就算小鼠减掉全部多余体重、循环 TGF‑β1 回落至正常水平，脂肪细胞内部这个 “开关” 依旧处于激活状态，白脂素持续高表达，动物的进食欲望也居高不下。

TGF-β1能激活白色脂肪组织中Fbn1的转录

从分子层面解析，这个开关本质属于表观遗传重编程事件。TGF‑β1 通过经典 Smad4 信号通路以及 p300/CBP 乙酰转移酶，开启脂肪细胞内

Fbn1

基因转录；

Fbn1

编码原纤维蛋白‑1，而原纤维蛋白‑1 正是白脂素的蛋白前体。短暂的 TGF‑β1 刺激会重塑

Fbn1

基因位点的染色质开放状态，产生稳定可维持的转录激活状态。即便肥胖消退、TGF‑β1 水平回归正常，

Fbn1

依旧持续转录，造成血浆白脂素浓度居高不下。在小鼠模型当中，持续偏高的白脂素会作用于下丘脑 Ptprd 受体，直接提升进食量，驱动体重重新反弹。

这条生物学通路的影响并不局限于个体本身。妊娠阶段母体体内 TGF‑β1 升高，可以穿过胎盘对胎儿的脂肪组织完成早期编程，让子代脂肪组织持续表达

Fbn1

，血浆白脂素水平上升，后代面对高脂饮食时更容易发生肥胖。

也就是说，肥胖母亲传递给下一代的，不只有遗传 DNA 序列，还存在一套已经预先设定好的肥胖易感表观状态，这为肥胖的家族聚集现象补充了过去缺失的分子依据。

该研究具备很高的转化参考价值，科研人员分别利用基因编辑或者药物干预手段，对

Fbn1

‑白脂素‑Ptprd 信号轴当中任意节点进行阻断，不管是抑制白脂素的合成基因、中和循环内白脂素，还是拮抗下丘脑的 Ptprd 受体，都能够同时阻断两种表型：既阻止减重之后的体重反弹，又消除子代的肥胖易感特质。这提示该通路是极具潜力的治疗靶点，可以作为减重之后用来对抗反弹驱动力的补充干预方向。

这一机制也切中当下肥胖治疗领域的现实痛点，GLP‑1 类药物使用期间可以有效压制食欲、帮助患者降低体重，但停药之后体重常常回升。按照本研究给出的解释，GLP‑1 药物仅仅能够暂时性抑制食欲，却无法擦除脂肪细胞内部已经形成的表观遗传肥胖记忆；一旦停药，这套记忆驱动的饥饿信号会重新显现。

这项研究的关键实验结果已经得到独立实验室 Seth J. Field 团队的重复验证，同时对公开的小鼠、人类脂肪组织数据集再分析也提供了佐证证据，多来源结果互相印证，提升这套机制的科学可信度。

研究者也借此向临床传递一个重要观念：减重之后体重反弹，并不是个人意志力、自律能力不足，而是脂肪组织留存的持久生物学记忆在发挥作用，体重下降之后这套记忆依旧会持续发出促饥饿信号。肥胖应当被视作一种会留下持久生物学疤痕的疾病，而不是简单的阶段性体重超标。

当然该研究证据主要来自小鼠实验，从小鼠模型推导到人类还有不少有待攻克的问题。后续还需要开展人体研究，确认人类减重完成之后，脂肪组织是否同样存在这类

Fbn1

相关表观遗传记忆，同时评估靶向抑制白脂素或者重置表观修饰标记的干预手段，能否在人体内真正实现阻止体重反弹。在 GLP‑1 药物革新肥胖治疗的时代背景下，这项研究带来新启示：减重本身或许并非最大难关，真正的挑战，是如何让人体脂肪 “忘记” 曾经的肥胖状态。（

生物谷）

参考文献：

Brian C. Kim,Hiba Obeid,Yi Fan Chen, et al.

Adipose TGFβ-asprosin memory promotes obesity relapse and offspring obesity susceptibility

, Cell Reports (2026). DOI:10.1016/j.celrep.2026.117809