Adv Sci | 深圳先进技术研究院蔡林涛等通过雾化ACE2-卡莫司他海绵，阻新冠NL63早期感染

冠状病毒属于冠状病毒科，是一类高突变性、高传染性RNA病毒。多种依赖血管紧张素转化酶2（ACE2）感染的冠状病毒反复暴发流行；该类病毒可在人群中快速传播，引发

急性呼吸窘迫

并造成大量死亡。此类病毒主要通过表面刺突（S）蛋白与宿主细胞ACE2受体结合实现入侵。具体而言，S蛋白的S1亚基结合宿主细胞受体，介导病毒附着于细胞表面并启动侵染过程。

目前已有多种手段通过阻断S蛋白与ACE2的相互作用抑制冠状病毒感染，包括ACE2纳米抗体、重组ACE2蛋白等。重组可溶性ACE2可中和病毒，在临床前动物模型中缓解体重下降、减轻肺部病变并提升生存率。尽管可溶性ACE2或ACE2

免疫

融合蛋白（ACE2-Ig）能够竞争性结合S蛋白阻断感染，但病毒载量波动、竞争性结合能力不足、体内半衰期短等因素会限制其中和效率，难以依靠ACE2捕获实现全面的病毒阻断。

阻断冠状病毒入侵宿主细胞是防疫关键。未被中和的病毒可通过膜融合侵入细胞：病毒S蛋白结合宿主ACE2后，宿主丝氨酸蛋白酶会剪切S蛋白，暴露内部融合肽，触发病毒包膜与宿主细胞膜融合。该过程最终促进病毒基因组复制与病毒颗粒组装，还可能在传播过程中积累突变，推动病毒适应性进化。因此，跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）等宿主蛋白酶对S蛋白的剪切是暴露S2亚基融合肽、诱发膜融合构象改变的必要条件。卡莫司他等丝氨酸蛋白酶抑制剂可有效抑制S蛋白剪切，使SARS-CoV-2细胞入侵效率大幅下降，胞内病毒RNA水平降低100倍以上。由此可见，将病毒中和与病毒胞吞抑制相结合，可干预感染更早期环节，是从源头阻断病毒入侵的有效策略。

图形摘要（摘自Advanced Science ）

本研究构建了可吸入型智能可编程细胞膜修饰纳米海绵（ACNPs），兼具病毒中和与胞吞阻断双重功能，作为广谱抗ACE2依赖型冠状病毒治疗制剂。ACNPs膜表面高密度整合ACE2与DSPE-PEG，分别实现病毒捕获与黏液穿透；纳米载体内核为PLGA材料，包载病毒入侵抑制剂卡莫司他。给药后，ACNPs穿透呼吸道黏液层，通过阻断病毒识别与胞吞过程抑制冠状病毒感染。本研究体外表征了ACNPs与SARS-CoV-2S蛋白之间由ACE2介导的结合作用，评估其对TMPRSS2驱动膜融合的抑制效果，并验证其病毒中和、入侵阻断活性。在经鼻给予假病毒或活SARS-CoV-2、HCoV-NL63攻毒的ACE2转基因小鼠模型中，ACNPs可在肺部滞留超过72小时，高效清除高致病性、高传播性冠状病毒，提升动物生存率并减轻肺部损伤。综上，竞争性中和联合膜融合抑制可广谱、高效阻断所有依赖ACE2的冠状病毒感染，该体系为阻断病毒传播提供了可行方案。

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