SCLS | 北京脑科学与类脑研究所罗敏敏团队研发新型氯胺酮衍生物3C-DCK

氯胺酮是近年来抑郁症治疗领域最重要的突破之一：单次亚麻醉剂量给药即可在数小时内产生快速而显著的抗抑郁效果。然而，其解离样、拟精神病样及成瘾相关副作用严重限制了它的临床广泛应用。如何在保留疗效的同时去除副作用，即“取其精华、去其糟粕”，成为下一代快速抗抑郁药物研发的核心挑战。近年来的研究表明，腺苷信号正是氯胺酮发挥抗抑郁作用的关键驱动者，这为绕开NMDA受体相关副作用、理性设计更安全的新型药物提供了全新思路。

近日，SCIENCE CHINA Life Sciences (《中国科学：生命科学》英文版)在线发表北京脑科学与类脑研究所罗敏敏研究员团队题为“A ketamine derivative exerts enhanced antidepressant effects via adenosine signaling”的研究论文，报道了一种理性设计的氯胺酮衍生物3C-DCK：它在更低剂量下即可诱发更强、更持久的腺苷释放；在小鼠抑郁模型中，单次给药的抗抑郁效果可持续长达一周，且不引起氯胺酮样的运动兴奋等副作用，为开发“高效、长效、安全”的新一代快速抗抑郁药提供了概念验证。

该研究利用腺苷荧光探针GRAB_Ado1.0，结合在体光纤记录技术，实时监测了小鼠内侧前额叶皮层（mPFC）胞外腺苷的动态变化。结果显示（图1），3C-DCK给药后mPFC胞外腺苷水平呈剂量依赖性升高，最低有效剂量低至2 mg/kg；在等剂量（10 mg/kg）下，其诱发的腺苷峰值信号和释放总量均显著优于氯胺酮。在慢性束缚应激（CRS）抑郁模型中，仅2 mg/kg的3C-DCK即可显著减少强迫游泳实验中的不动时间、提高糖水偏好，行为学效力明显优于氯胺酮。

图1 3C-DCK在低剂量下即可诱发腺苷释放并产生抗抑郁效应

更令人振奋的是药效的持续时间。单次给药后，氯胺酮（10 mg/kg）的抗抑郁效果在第3天便已消退，而3C-DCK（2 mg/kg）在第3天仍维持显著疗效，其对糖水偏好的改善甚至可持续至第7天——以更低的剂量，实现了比氯胺酮更长的治疗（图2）。

图2 3C-DCK的抗抑郁疗效较氯胺酮更为持久

安全性方面，治疗剂量的氯胺酮可诱发运动亢进（解离样副作用的行为学指标），而2 mg/kg的3C-DCK完全不增加小鼠的自主活动，直至10 mg/kg才出现运动兴奋；相比之下，另一种衍生物2C-DCK在低剂量即引起明显的剂量依赖性运动亢进（图3）。3C-DCK在系列氯胺酮类似物中展现出最宽的治疗窗，实现了抗抑郁疗效与副作用的“分离”。

图3 低剂量3C-DCK不引起解离样副作用

机制上，研究团队进一步证实，3C-DCK的抗抑郁作用完全依赖于腺苷A₁和A_2A受体：无论是在敲除A₁或A_2A受体的小鼠中，还是在使用选择性拮抗剂阻断受体后，3C-DCK的快速与持续抗抑郁效应均会消失。那么，升高的腺苷从何而来？研究表明，3C-DCK并不通过经典的胞外ATP水解途径，而是改变细胞内的ATP/ADP比值，促使腺苷在胞内积累，再经平衡型核苷转运体（ENT）释放至胞外。这一过程不伴随神经元过度兴奋，从机制上解释了3C-DCK为何能“增效”而不“增害”。

该研究是罗敏敏团队在快速抗抑郁药物机制研究的最新进展。2025年11月，该团队在《自然》（Nature）杂志发表研究，首次证明腺苷A₁/A_2A受体信号是氯胺酮和电休克疗法（ECT）发挥抗抑郁作用的必需机制。本次发表的工作正是上述发现的直接延伸：既然疗效的关键在于腺苷，团队便以腺苷释放为筛选指标，理性设计出衍生物3C-DCK。两篇论文首尾相接，构成了一条从机制发现到概念验证的完整证据链，完成了从“发现机制”到“利用机制”、从基础研究向药物研发的跨越。

该研究的共同第一作者为北京脑科学与类脑研究所王娜与乐晨雨，范晓峰、高园、尚会平以及何亚利教授为该文做出了重要贡献，通讯作者为罗敏敏研究员。该研究依托北京脑科学与类脑研究所完成，并获得国家自然科学基金、科技创新2030—“脑科学与类脑研究”重大项目等资助。

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