SCLS综述｜从细胞核到细胞膜：蛋白质乳酸化的亚细胞调控及其在肿瘤中的作用

乳酸不仅是糖酵解的代谢产物，还可通过蛋白质赖氨酸乳酸化调节基因表达和蛋白质功能。随着乳酸化底物被不断发现，亚细胞定位对其调控机制和生物学效应的影响差异日益受到关注。

近日，SCIENCE CHINA Life Sciences（《中国科学：生命科学（英文版）》）在线发表首都医科大学与同济大学附属同济医院研究人员撰写的综述文章“From nuclear discovery to organelle-wide regulation: protein lactylation in cancer”，从细胞核、细胞质、线粒体、细胞膜及内膜系统角度出发，系统性总结了乳酸化的酶学调控方式及其与肿瘤进展、治疗耐受和免疫逃逸的关系。

文章全面总结了肿瘤乳酸化修饰的乳酸化写入酶（writers）、去乳酸化酶（erasers）和识别蛋白（readers）。其中，p300/CBP、GCN5等可利用乳酰辅酶A催化乳酸化；AARS1和AARS2可通过乳酰腺苷酸中间体催化修饰发生；HDAC及SIRT家族部分成员参与去乳酸化；识别蛋白则负责读取乳酸化信号以介导下游效应。酶与底物的区室分布及局部代谢物可利用性，共同制约乳酸化的写入、擦除与功能实现（图1）。

图1 蛋白质乳酸化的动态酶学调控

乳酸化修饰最早在组蛋白上被报道。此后，核内非组蛋白乳酸化也因其功能重要性而同样备受关注，底物不同，位点各异，调控灵活，功能机制也更加多样。该综述从转录前、转录和转录后三个层面，归纳其对染色质重塑、DNA损伤修复、转录因子活性及RNA加工与稳定性的调节，揭示乳酸代谢参与基因表达调控的多层次机制（图2）。

图2 核内非组蛋白乳酸化在转录各阶段的作用

在细胞质中，乳酸化修饰可影响代谢酶活性、蛋白质稳定性及翻译调控；在线粒体中，该修饰与三羧酸循环、氧化还原稳态及细胞死亡调节密切相关。膜相关蛋白上，乳酸化则可调节受体信号与免疫识别，例如PD-L1乳酸化与蛋白稳定性和肿瘤免疫逃逸有关。可见，乳酸化的影响广泛，与细胞区室功能紧密关联，其作用方向取决于蛋白底物、修饰位点及肿瘤背景（图3）。

图3 细胞膜、细胞质及线粒体中的蛋白质乳酸化

该综述还讨论了内质网、高尔基体、囊泡和溶酶体相关的乳酸化现象，包括膜运输及自噬－溶酶体过程，但相关机制仍缺乏系统验证。

目前，乳酸化组学多依赖全细胞样本，难以解析修饰的精确区室来源；部分调控酶的底物特异性和生理相关性亦不明确。未来，结合亚细胞分离、空间分辨蛋白质组学与位点特异性验证，有望建立更可靠的定位—修饰—功能关联谱系。

该综述强调，理解蛋白质乳酸化不仅要鉴定底物和位点，还需考虑调控酶的空间分布及局部代谢环境，从而为肿瘤机制研究提供全新的分析框架和研究视角。

首都医科大学杨慧惠、窦锦绣为文章共同第一作者；首都医科大学郑君芳教授和同济大学附属同济医院戴晨昀为通讯作者。

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