西湖大学最新Cell论文：邹贻龙团队开发新型铁死亡诱导剂，在体内诱导铁死亡以治疗癌症

发布时间：2026-10-23来源：生物世界

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

2026 年 10 月 15 日，西湖大学邹贻龙团队联合杨丹团队（潘子健、黄铭堃、路阳为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Mitochondria-targeted tetraoxanes initiate lipid peroxidation to drive ferroptosis and tumor suppression 的研究论文。详情：Cell：邹贻龙/杨丹开发全新体内铁死亡诱导剂，驱动线粒体铁死亡，抑制肿瘤生长

该研究创新性地提出了脂质过氧化代谢启动剂（MILPO），开发出了两种四氧杂环化合物——WMK-1 和 WMK-2，作为第一代线粒体 MILPO，可绕过细胞铁死亡防御机制，触发一种独特的“线粒体铁死亡”亚通路，并在多种体内模型中表现出显著的生物可利用的抗肿瘤活性。

几天后的 10 月 21 日，邹贻龙团队联合苏州科因生物王一恺博士、北京大学深圳研究生院彭涛研究员、安徽医科大学第一附属医院王煜棋博士作为共同通讯作者（王立媛、顾馨、潘子健、余军、黄凯寅、曾雨杨为论文共同第一作者），在 Cell 期刊发表了题为：A bioavailable GPX4 inhibitor for ferroptosis induction in vivo and tumor suppression 的研究论文。

该研究通过开发可生物利用的 GPX4 抑制剂——KY0418，将全身系统性铁死亡诱导与组织代谢重塑联系起来，并证明了其对肿瘤进展（包括转移扩散）具有特定环境依赖的抑制作用，为靶向 GPX4 对抗晚期恶性肿瘤转移扩散提供了有力的临床前依据。

铁死亡（ferroptosis）是一种由细胞膜中铁依赖的脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，对多种人类疾病具有广泛影响。利用铁死亡进行治疗的研究主要围绕两个目标：一是通过使用细胞死亡抑制剂来防止关键细胞中不必要的铁死亡；二是在癌症患者中选择性诱导肿瘤细胞发生铁死亡，同时保护正常细胞。实现后者需要高度特异性的细胞死亡诱导剂，并依赖癌细胞与健康细胞之间在敏感性上的差异，而这些挑战目前仍未得到充分解决。

在诱导铁死亡诱导的潜在靶点中，谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX4）是唯一一种能选择性还原脂质氢过氧化物的酶，该过程需要谷胱甘肽（GSH）作为辅因子以及具有催化作用的硒代半胱氨酸 46 位点（SeCys46/U46）。GPX4 的失活对于在多种情况下诱导铁死亡的几乎所有方式都是必需的，无论是作为单一干预手段，还是作为组合策略中不可或缺的一环。然而，由于其结合口袋较浅且催化机制理解有限，设计具有特异性和生物可利用性的 GPX4 抑制剂（GPX4-i）十分困难。早期的 GPX4-i 虽可用于系统性遗传筛选以鉴定调控细胞存活的促铁死亡与抗铁死亡代谢物及蛋白，但因血浆稳定性差而无法用于体内实验。后续开发的 GPX4-i 在体内靶向 GPX4 方面表现出更优的特性，但目前仍缺乏充分的体内表征数据。

由于缺乏可用于控制性分子分析铁死亡的药理诱导剂和动物模型，铁死亡研究领域的一些根本性问题仍亟待阐明。一方面，GPX4 依赖性和对铁死亡的敏感性广泛存在于多种癌症类型和细胞状态中，包括胶质母细胞瘤、透明细胞肾癌和卵巢癌、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、三阴性乳腺癌中的腔内雄激素受体亚型、神经母细胞瘤以及药物耐受性肺腺癌。因此，靶向 GPX4 以实现肿瘤抑制在临床肿瘤学中备受关注。另一方面，GPX4 具有强大的代谢活性和广泛的表达特性，这引发了人们对系统性抑制 GPX4 可能带来毒性的担忧，而这一问题目前尚不明确。

在这项最新研究中，研究团队利用药效团分析和基于机制的药物设计，并借助计算建模技术，鉴定出一种口服可用、含异脲弹头的 GPX4 抑制剂——KY0418（由苏州科因生物开发）。与现有的 GPX4 抑制剂相比，KY0418 对 GPX4^SeCys46 具有更高的选择性，且血浆稳定性显著增强，从而具备良好的体内应用潜力。

具体来说，KY0418 可特异性靶向 GPX4^SeCys46，在人类和小鼠癌细胞系中诱导铁死亡特征，其选择性优于现有抑制剂。在研究团队新建立的标准化的急性肝损伤小鼠模型中，KY0418 可引发与已知铁死亡诱导剂一致的铁死亡超微结构变化，系统给药后能够重塑组织代谢。研究团队还开发了一种基于化学发光的羟基自由基探针 DhX-CL4-HR，用于体外和离体条件下高效检测脂质过氧化物及铁死亡，结果显示，KY0418 诱导产生了羟基自由基。研究团队进一步证实，KY0418 在不同癌症来源的肿瘤模型中均能不同程度地抑制肿瘤的发展和转移，并表现出有效清除循环肿瘤细胞（CTC）的并抑制转移的能力。