Nature Immunology：吉林大学杨永广/刘文涛团队发现炎症疾病及癌症治疗新靶点

发布时间：2026-10-25来源：生物世界

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

CD47，是人体中由 CD47 基因编码的跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族。自 20 世纪 80 年代以来，CD47 就被发现在多种人类血液肿瘤及膀胱癌、脑瘤等部分实体瘤中高表达。后续研究显示，肿瘤细胞高表达的 CD47 通过与巨噬细胞表面的 SIRPα 结合，释放“别吃我”（Don't eat me）信号，从而防止肿瘤细胞被巨噬细胞吞噬，实现免疫逃逸。此后，抗 CD47 抗体成为一类广为人知的用于肿瘤免疫治疗的潜在抗体药物。

然而，进一步研究显示，抗 CD47 抗体的临床试验效果不佳，不足以有效控制肿瘤，各大药企纷纷终止了抗 CD47 抗体的临床开发。

2026 年 10 月 22 日，吉林大学第一医院杨永广教授、刘文涛副教授作为共同通讯作者（博士研究生侯雨霏、黄磊为本文的共同第一作者），在 Nature Immunology 期刊发表了题为：Serine protease inhibitor A3 as a soluble SIRPα ligand suppresses inflammation and antitumor immunity 的研究论文。

该研究发现，SERPINA3 是一种比 CD47 更强的比可溶性 SIRPα 配体，可抑制炎症并削弱抗肿瘤免疫，这不仅解释了抗 CD47 抗体的抗癌疗效不佳的原因，也为炎症疾病和自身免疫疾病提供了有效治疗新策略，为癌症免疫治疗提供了有前景的新靶点。

SIRPα 是一种抑制性受体，其经典配体为 CD47。在这项最新研究中，研究团队发现，人类丝氨酸蛋白酶抑制剂 A3（SERPINA3）及其小鼠同源基因 SERPINA3k 可作为可溶性结合分子和激活因子，作用于 SIRPα，从而抑制 SIRPα 阳性的巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞。

SERPINA3/SERPINA3k 治疗可缓解脂多糖诱导的肺炎，并改善实验性自身免疫性脑脊髓炎和类风湿关节炎。

尽管野生型 SERPINA3 会引发心肌细胞和脑血管内皮细胞的炎症反应，但通过功能结构域映射鉴定出的与 SIRPα 相互作用的 SERPINA3D2 突变体，能够消除这些不良效应，同时保留完整的抑制能力。值得注意的是，癌细胞会分泌大量 SERPINA3/SERPINA3k，其水平甚至超过 CD47。单独使用抗 SERPINA3/SERPINA3k 抗体，或与抗 PD-1/PD-L1 抗体联合使用，在多种临床前模型中均能有效抑制肿瘤生长。

总的来说，该研究发现了一种强效的可溶性 SIRPα 配体——SERPINA3，解释了抗 CD47 抗体的抗癌疗效不佳的原因，为炎症性和自身免疫疾病提供了有效治疗新策略，并为癌症免疫治疗提供了有前景的新靶点。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41590-026-02682-5