试管婴儿会增加孩子患癌风险？JAMA百万级队列：答案藏在“用哪种技术”里

发布时间：2026-11-05来源：医悦汇

编者按

自1978年首例试管婴儿诞生以来，辅助生殖技术已帮助全球数以百万计的家庭圆了生育梦。但一个长期悬而未决的问题始终萦绕在临床医生和接受治疗的家庭心头：试管婴儿技术与儿童癌症风险之间，是否存在真实的关联？如果存在，风险来自技术操作本身，还是来自父母潜在的不孕背景？

2026年10月底，丹麦癌症研究所Marie Hargreave团队在《JAMA》发表了一项迄今规模最大、随访最长的全国性队列研究，为这一问题提供了目前最清晰的答案。核心结论是：试管婴儿技术整体与儿童癌症风险轻度升高相关，但这一信号几乎完全由冻融胚胎移植（FET）和胞浆内单精子显微注射（ICSI）驱动；常规体外受精（IVF）未见任何风险增加。绝对风险仍然极低。

百万级队列，双重对照策略

研究构建了丹麦全国出生队列，纳入1996至2012年间出生的1,086,136名活产儿童，其中37,228名（3.4%）为试管婴儿，随访至2023年，中位随访时间长达20年，共记录3,736例癌症诊断。

这项研究最关键的方法学设计，在于它没有止步于"试管婴儿 vs 自然受孕"的简单比较。为了区分"技术操作"与"不孕背景"的贡献，研究者引入了两组次级对照：一是有不孕史但本次未接受试管婴儿治疗的母亲所生儿童，二是通过常规IVF受孕的儿童。如果风险在次级分析中依然存在，那么更可能指向操作相关因素而非不孕本身。

风险信号集中在冻胚移植与ICSI

总体而言，试管婴儿的癌症发病率为23.6/10万人年，显著高于自然受孕儿童的18.3/10万人年（HR 1.26，95% CI 1.07–1.48）。

但拆开来看，图景截然不同：

常规IVF：发病率18.5/10万人年，HR 1.01（95% CI 0.79–1.28），与自然受孕儿童无任何统计学差异。在所有癌种分析中，IVF均未显示关联。

冻融胚胎移植（FET）：发病率跃升至41.1/10万人年，HR 2.18（95% CI 1.45–3.29）。归因绝对增加值约22.7例/10万人年。癌种特异性关联包括白血病（HR 2.36）、淋巴瘤（HR 3.03）和软组织肉瘤（HR 7.63）。

ICSI：发病率27.9/10万人年，HR 1.48（95% CI 1.16–1.89）。风险集中于淋巴瘤（HR 1.94）、软组织肉瘤（HR 3.28）和中枢神经系统肿瘤（HR 1.63）。

在次级分析中，以"有不孕史但未接受试管婴儿治疗的母亲所生儿童"为参照，FET（HR 2.24）和ICSI（HR 1.52）的风险升高依然稳健，而IVF（HR 1.04）仍无显著差异。这一结果强烈提示：风险的来源更可能是特定技术操作流程，而非父母的不孕生理背景。

机制线索：表观遗传与操作扰动

研究者对潜在机制进行了讨论。冻胚移植涉及胚胎冷冻保存与解冻复苏，这一过程可能诱发DNA甲基化等表观遗传修饰改变，进而影响早期胚胎的基因表达网络；过程中使用的激素替代疗法也可能改变胚胎植入时的子宫微环境。ICSI则直接将单精子注射入卵母细胞，绕过了自然受精过程中的精子竞争与选择屏障，显微穿刺和细胞内操作可能带来微观层面的生物学扰动。

2025年发表于《Clinical Epigenetics》的一项机制研究为这一假说提供了支持：在试管婴儿相关的差异甲基化基因中，超过三分之一与白血病或白血病前期相关，而相关差异甲基化基因在泛癌种基因中并未显著富集。这提示试管婴儿技术的关联可能并非泛癌种性的，而更集中于白血病路径。

绝对风险极低，且技术已迭代

尽管相对风险数字引人注目，但必须将其置于绝对风险的语境中理解。儿童癌症本身属于极罕见疾病。Science Media Centre收录的专家评论指出，冻胚移植组在整个随访期内仅发生23例癌症，ICSI组仅66例，具体到单个癌种，多数不足5例。

伦敦国王学院Yacoub Khalaf教授评论称："这是目前可及的最佳证据。但这一关联不足以确立因果关系，不能据此作出因果解读。" 另一项2025年发表的荟萃分析在严格限定于不孕人群后，甚至未发现试管婴儿与自然受孕后代之间的儿童癌症风险差异（RR 0.95），提示基线不孕风险可能是更关键的混杂因素。

更值得关注的是时间错位问题。研究纳入的儿童出生于1996至2012年，彼时胚胎冷冻主要采用慢速冷冻技术，通常在发育第3天冻存；而当前主流的玻璃化冷冻技术通常在囊胚期（第5或第6天）冻存，两者在操作和生物学效应上已有显著差异。Hargreave本人也明确表示："不能假设当前方案下的风险与当年相同。"

此外，研究未能区分冻胚移植所使用的胚胎最初是通过IVF还是ICSI受精的。由于严重男性因素不孕是ICSI的主要适应证，而精子DNA损伤本身可能与后代癌症风险相关，ICSI组的信号不能完全排除这一混杂因素的贡献。

医悦汇：

对于正在考虑或已经接受试管婴儿治疗的家庭，这项研究传递的信息是双层的：相对风险信号真实存在，但绝对风险极低，且信号高度集中于特定技术。Hargreave在受访时的表述值得直接引用："对于正在接受生育治疗的人来说，这不是恐慌的理由，但在讨论治疗方案时，这是相关信息。"

对于临床医生，这项研究提出了一个更精细的咨询框架：不应笼统地谈论"试管婴儿的风险"，而应区分具体技术路径。常规IVF未见风险升高，这本身就是一个具有临床意义的发现。而对于冻胚移植和ICSI，在适应证选择上遵循指南、避免不必要的技术升级，或许是当前最务实的应对策略。正如评论中所言："操作应仅在国家指南框架内、且在绝对必要时进行。"

机制层面的追问仍在继续。Hargreave团队已建立包含丹麦、瑞典、挪威数据及更近期出生队列的北欧联合数据集，下一步将区分冻胚移植胚胎的受精方式、自然周期与激素替代周期、以及冷冻方法，试图将"操作效应"从"不孕效应"中进一步剥离。在那之前，这项研究给出的答案已经足够清晰，也足够审慎：风险信号是真的，但不大；信号有指向，但需要更精细的拆解。

原文链接：

https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2855689?widget=personalizedcontent&previousarticle=2820369

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编辑 | 佼娇

排版 | 粘洞

审核 | 晓娟鹏哥

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