对话大咖 | 张忠涛教授：放疗赋能免疫，破解占比95%的pMMR/MSS直肠癌治疗困局

张忠涛教授：直肠癌免疫治疗的探索始于2015年，早期研究已经观察到dMMR/MSI-H直肠癌对免疫治疗应答优异，经过多年临床验证，免疫治疗已经写入指南，成为该类患者的首选方案，约70%患者可实现临床治愈，dMMR型直肠癌已不再是临床主要难题。

但占直肠癌95%的pMMR/MSS型肿瘤，也就是大家所说的“冷肿瘤”，在2015至2016年尝试PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗时，几乎没有疗效反应。此后大量基础研究致力于探索如何将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，让pMMR/MSS直肠癌能够对免疫治疗产生应答。多项基础实验及小样本队列研究证实，放疗具备免疫激活效应，为临床转化提供了理论依据。

基于上述背景，我们提出核心科学假设：借助放疗重塑肿瘤免疫微环境，将pMMR/MSS“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，进而提升PD-1抑制剂的治疗应答。我们先后开展单中心小样本队列、多中心队列以及多中心RCT研究，在临床层面验证了放疗可以实现冷肿瘤向热肿瘤的转换，显著改善pMMR/MSS患者对免疫治疗的应答效果。

张忠涛教授：我们已经步入肿瘤免疫治疗时代，分子分型推动直肠癌治疗走向精准化。借助放疗完成冷肿瘤向热肿瘤的转换后再联合免疫，可将pCR率提升至50%-60%。随着新型免疫药物、单免/双免、免疫联合靶向等方案持续迭代，预期将会有更多患者实现病理完全缓解。

临床的理想目标是术前精准预判pCR，若临床完全缓解（cCR）与病理完全缓解（pCR）能够高度吻合，便可让部分患者实现手术豁免。目前国内多项研究证实，经新辅助化免治疗后，约25%的患者有机会免于手术。当然，选择等待观察策略，需要在两年内开展严密随访，尽早识别肿瘤再生。即便后续出现局部再生，补救性手术的远期生存并不劣于直接手术。因此，手术豁免已经不再只是理论构想，而是正在逐步落地的临床方向。

张忠涛教授：当前术前判断患者是否达到pCR，主要依靠直肠指诊、内镜、磁共振等影像学手段，但评估结果存在较大偏差。尤其引入免疫治疗之后，cCR与pCR的一致性进一步下降，二者吻合率仅约三分之一，这也意味着实现安全的手术豁免依旧有很长的路要走。

目前学界正在多条路径开展探索，包括肠道菌群预测模型、多模态影像整合等。我们团队也在开展相关临床研究：针对接近cCR的near-cCR人群，在取得患者知情同意的前提下开展局部切除；若术后达到Ⅰ期或near-pCR状态，则继续密切随访观察，该方案尚处于临床研究阶段。

未来期待整合结肠镜、高分辨率磁共振、直肠指诊、肿瘤标志物、ctDNA、分子影像等多维度手段，提升cCR判断的准确性。现有数据提示，进入等待观察的患者，两年内局部再生率不足15%，评估手段进一步完善后，将会有更多患者可以安全进入等待观察、免于手术。

张忠涛教授：即便进入药物治疗快速发展的时代，结直肠癌依旧坚持以手术为中心的多学科综合治疗模式，手术仍是最基础、最核心的治疗手段。我国结直肠癌初诊病例中70%以上为局部进展期/局部晚期，尽管靶向、免疫、放疗等新辅助手段不断丰富，指南仍然推荐该类人群经新辅助治疗后实施手术。

早筛早诊可以发现大量早期肿瘤，这类患者通过内镜切除即可实现治愈，无需外科手术或药物干预。但受认知水平、经济条件等多重因素制约，我国结直肠癌早诊率与欧美、日韩相比仍存在差距，肿瘤筛查与早期诊断工作依旧任重道远。

编辑 | 佼娇

视频 | 粘洞

审核 | 晓娟 鹏哥

审校 | 张忠涛

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