编辑推荐 | 传染病、大流行预防/慢性炎症、自身免疫文章合集

 

迄今为止，尚未系统性确定针对地方性病原体的新疫苗研发全球优先事项。作为《2030年免疫议程》（IA2030）的一部分，本研究基于各国及各地区利益相关方的价值取向，系统性确定了新疫苗研发的优先地方性病原体。

方法

面向世界卫生组织（WHO）各区域的政策制定者和免疫接种利益相关方开展多准则决策分析（MCDA）调查，对八项优先级指标进行加权。将所得权重应用于区域病原体数据后，得出各区域前十名病原体清单，旨在为区域层面的研发优先事项决策提供依据。整合各区域前十名病原体清单，形成IA2030全球优先病原体清单。为指导研发工作，本研究确定了新疫苗和单克隆抗体的产品应用场景，并根据加速研发进程所需开展的活动进行分类。

结果

在WHO六个区域中的五个区域，5岁以下儿童的年死亡数和对抗微生物药物耐药性的贡献度是权重最高的两项指标。参与者对各项指标的权重赋值与其所在区域、个人背景特征或专业领域无关。有五种病原体是所有区域的共同优先病原体：结核分枝杆菌、HIV-1、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌和肠外致病性大肠杆菌。另有六种病原体仅在单一区域被列为优先病原体。整合各区域的前十名清单，形成17种新疫苗研发全球优先病原体清单。共识别出针对上述病原体的34种新产品应用场景。其中大部分属于“推进开发产品”（Advance product development）类别，10种属于“研究”（Research）类别，7种属于“准备实施（Prepare to implement）类别。

解释

新疫苗研发优先清单将有助于利益相关方更好地响应区域和国家需求。各类产品应用场景将指导研发工作，并有助于“IA2030”框架下的研发进展监测。

背景

重症发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）是一种新兴的蜱传白蛉病毒，可引起病毒性出血热。由于该病毒人际传播增加且致死率高，引发大流行风险担忧，亟需研发特异性治疗药物。

方法

这项观察性研究对4名自然感染SFTSV的康复者体内的记忆B细胞应答进行表征。分离出靶向SFTSV糖蛋白N（Gn）的单克隆抗体（mAbs），并检测了其体外中和活性以及对病毒结合的影响。通过结构分析确定mAbs识别的中和表位。利用致死性SFTSV感染模型，评估抗体的预防和治疗保护效果。

结果

筛选出的具有中和活性的单克隆抗体主要源自IGHV5-51和IGHV3-30胚系基因，识别SFTSV Gn蛋白上的4个不同抗原位点。这些高效mAbs能够有效阻断Gn与细胞受体之间的相互作用，预防由5种系统发育不同的SFTSV谱系引起的感染。结构分析显示，SFTSV Gn结构域I上存在一个被这些高效mAbs识别的新型中和表位。在感染不同致死性SFTSV毒株的小鼠模型中，低剂量给予高效mAbs，无论用于预防还是治疗，均可显著提高小鼠存活率。

解释

本研究发现了强效广谱中和抗体，有望用于人类防治SFTSV感染，并强调了抑制病毒受体结合是抗体介导有效中和白蛉病毒的关键机制。

背景

登革热仍是一项全球公共卫生挑战，治疗手段有限，亟需有效的病媒控制策略。在全球多项现场试验中，将沃尔巴克氏菌（Wolbachia pipientis）引入埃及伊蚊种群，已成功降低了登革热的传播。然而，该技术对未干预区域的溢出效应尚不明确。本研究旨在评估沃尔巴克氏菌介导的种群渗入对登革热的溢出保护效果（protective effectiveness，PE）。

方法

基于部分干扰假设，本研究采用合成控制法（SCM），在马来西亚一项长期干预操作试验中，评估沃尔巴克氏菌介导的种群渗入的直接与溢出PE。在干预前期，针对每个直接干预区域和溢出区域，构建了由无溢出对照区域加权组成的合成对照组（SCs），以校正登革热风险与风险轨迹的既往不平衡性。将SCs与直接/溢出干预区域进行比较，以估算沃尔巴克氏菌渗入对各地区、各日历年及不同干预时段内登革热发病率的影响。通过可视化检查、均方根误差（RMSE）计算、空间和时间安慰剂检验以及置换检验等稳健性检验，来评估该模型将登革热发病率下降归因于沃尔巴克氏菌干预的能力。

结果

通过将SCs与实际干预/溢出区域进行比较，将沃尔巴克氏菌对登革热发病率的直接和溢出PE，分别表示为登革热发病率的下降百分比或绝对病例数减少量。研究结果表明，在直接干预区域，登革热发病率直接降低了64.35%（95%CI: 63.50-66.71，置换检验p<0.05），相当于避免了1802例（95%CI: 1768-1932）病例。此外，溢出效应使相邻的非干预区域登革热发病率降低了37.69%（95%CI: 36.45-38.49，p<0.05），相当于避免了115例（95%CI: 104-132）病例。根据干预时间对PE进行追踪分析显示存在剂量-反应关系，即PE随蚊群中沃尔巴克氏菌占比增加而同步上升。模型检验证实了研究结果的稳健性，并确认PE并非由于对照组选择不当、登革热发病的前期趋势或拟合的SCs预测能力不足所致。

解释

沃尔巴克氏菌的种群渗入有效降低了直接干预区域及周边溢出区域的登革热发病率。这种双重效果表明，沃尔巴克氏菌感染蚊子具有作为一种防治登革热的可持续、经济高效策略的潜力。

背景

慢性炎症性疾病（CIDs）是一类可影响肠道、关节和皮肤等多种器官的系统性疾病。必需氨基酸色氨酸（Trp）可被分解为多种对免疫调节至关重要的生物活性衍生物。在某些CIDs中已观察到Trp分解代谢增强，因此，本研究旨在明确Trp降解作为一种系统性现象在各类CIDs中的特异性和程度。

方法

采用高效液相色谱和靶向质谱法检测血清和粪便中Trp及其衍生物的水平。这项回顾性研究整合了横断面和纵向研究，纳入了健康人群作为对照，并且随访期间对每位患者进行了多次样本检测。

结果

大多数CIDs患者的血清Trp水平有所降低，且Trp与全身性炎症标志物C反应蛋白（CRP）普遍呈负相关。值得注意的是，部分CIDs患者即使在未检测到全身性炎症的情况下，其血清Trp水平仍偏低。犬尿氨酸与Trp比值（Kyn:Trp）升高表明，上述变化源于犬尿氨酸通路中降解作用增强。

解释

Kyn:Trp升高表明，犬尿氨酸通路是CIDs相关Trp代谢紊乱的主要代谢途径，而该网络变化的特异性则表明，相较于其他编码蛋白质氨基酸，Trp存在过度降解。研究结果表明，Trp分解代谢增强是CIDs中普遍存在的代谢现象，可能直接影响全身免疫。

婴儿血浆、母乳和母亲血浆中的短链脂肪酸与后续致敏和特应性疾病的关联

背景

肠道内容物中的短链脂肪酸（SCFAs）可能影响免疫功能，但对血浆SCFAs的研究尚不充分。本研究旨在探究婴儿血浆、母亲血浆及母乳中SCFAs的关系，并分析婴儿血浆SCFA浓度与后续致敏和特应性疾病的关联。

方法

在产后4个月采集了婴儿血浆（N=148）以及对应的母乳和母亲血浆样本。采用超高效液相色谱-质谱联用技术（UPLC-MS）检测了9种SCFAs（甲酸、乙酸、丙酸、异丁酸、丁酸、琥珀酸、戊酸、异戊酸和己酸）。婴儿12月龄时，由儿科过敏专科医生诊断特应性疾病，并通过皮肤点刺试验测定致敏性。所有家庭均来自瑞典NICE（Nutritional impact on Immunological maturation during Childhood in relation to the Environment）出生队列。

结果

出现致敏反应、特应性湿疹或食物过敏的婴儿，在其4月龄时血浆中分别有5种、3种和2种SCFAs的浓度显著更低。在校正了母亲过敏史后，Logistic回归模型显示，甲酸、琥珀酸和己酸与致敏反应之间呈显著负相关[每SD的ORadj（95%CI）：0.41（0.19-0.91）；0.19（0.05-0.75）；0.25（0.09-0.66）]；乙酸与特应性湿疹之间呈显著负相关[0.42（0.18-0.95）]。婴儿和母亲血浆中的SCFA浓度呈高度相关，而母乳中SCFA浓度与二者均无关联。在母乳中，丁酸和己酸的浓度富集约100倍，异丁酸和戊酸的浓度富集约3-5倍，而其他SCFAs在母乳中的含量则低于血浆。

解释

丁酸和己酸可能被主动转运至母乳以满足婴儿的需求，但仍需机制研究加以证实。部分SCFAs与致敏及特应性疾病之间的负相关关系，进一步印证了此前关于其免疫调节潜力的证据。

人微生物组来源肽通过分子模拟影响实验性自身免疫性脑脊髓炎的发展

背景

肠道共生微生物被认为是多发性硬化症（MS）的一个潜在环境风险因素，大量研究已将共生微生物与MS发病联系起来。然而，关于肠道微生物组与宿主免疫系统相互作用的机制尚不明确。

方法

采用生物信息学方法，通过分析肽与自身抗原的MHC II-TCR结合模式的相似性，鉴定出人类微生物组来源肽。随后开展一系列体外和体内实验，以评估这些微生物来源肽的致脑炎潜力。

结果

分析来自MS队列的304,246个人类微生物组基因组和103个宏基因组，得到731个髓鞘少突胶质细胞糖蛋白肽35-55（MOG_35-55）的非冗余同源肽段。值得注意的是，使用经微调的AlphaFold进行相互作用结构建模发现，半数同源肽段能够与MHC II结合并与TCR发生相互作用。在筛选出的8种肽中，肽（P3）可在体外激活MOG_35-55特异性CD4⁺T细胞。此外，P3具有致脑炎能力，并有可能在某些动物中诱发实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）。值得注意的是，P3与MOG_35-55组合免疫的小鼠会发生严重的EAE。此外，树突状细胞能够加工P3并将其呈递给MOG_35-55特异性CD4⁺T细胞，进而激活这些细胞。

解释

研究数据表明，源自肠道微生物群的MOG_35-55模拟肽可能作为EAE发病的分子触发因子。研究结果为微生物如何引发EAE提供了直接证据，也为部分肠道微生物与MS患病率之间的相关性提供了一种可能的解释。END

题图 Copyright @  Simone Ramello

中文翻译仅供参考，一切内容以英文原文为准。