JAMA Netw Open丨12245例克罗恩病五大类先进疗法同台对比：严重感染、血栓、心血管事件风险无差异，选药该看疗效而不是怕副作用

克罗恩病的治疗武器库，这几年一下子从"一两个选择"变成了"一排选择"：TNF拮抗剂、维得利珠单抗、乌司奴单抗、利桑珠单抗，再加上口服的乌帕替尼[1]。药多了本是好事，但摆在医生面前的问题也变了——头对头研究把疗效的底细基本摸清了，可"哪类药更安全"这个问题，一直没有像样的答案。尤其是类风湿关节炎领域ORAL Surveillance研究给JAK抑制剂敲响警钟之后，"用JAK会不会血栓、会不会心血管事件"成了IBD诊室里绕不开的顾虑[1-2]。

2026年2月6日，《JAMA Network Open》发表了加州大学圣地亚哥分校Siddharth Singh团队领衔的真实世界比较效力研究，把五大类先进疗法在12245例克罗恩病患者身上"同台比武"，直接回答三个硬问题：严重感染、静脉血栓栓塞（VTE）、主要不良心血管事件（MACE），到底有没有差别[1]。结论很干净：没有。作者由此提出一个相当务实的观点——对大多数患者来说，选药应该主要由疗效对比来驱动，而不是被对严重不良事件的担忧牵着走[1]。

12245例真实世界患者，五类药同台

研究用的是OptumLabs商业保险理赔数据库，纳入2016至2022年间起始五大类先进疗法的成年克罗恩病患者（18-65岁），采用新用药者设计，要求基线前后各至少12个月的连续登记[1]。为公平比较，研究者用多分类倾向评分逆概率加权（IPW）平衡各组基线，并对死亡率竞争风险做了校正[1]。

最终队列12245例：TNF拮抗剂（英夫利西单抗、阿达木单抗、培塞利珠单抗）5274例，维得利珠单抗2716例，乌司奴单抗3544例，利桑珠单抗559例，乌帕替尼152例，平均随访26.9个月[1]。值得注意的人群背景：约三成患者起始治疗时还在联用糖皮质激素，乌司奴单抗组34.5%在换药前一年用过TNF拮抗剂——这是一支相当贴近日常门诊的真实人群[1]。

严重感染：五类药打平，"选择性阻断IL-23更安全"的假设没有兑现

严重感染（需要住院的感染）的发生率在每100人年5.46-9.02之间波动：乌司奴单抗组最低（5.46），利桑珠单抗组数值上最高（9.02），但后者随访时间短、样本小，置信区间很宽[1]。

校正混杂因素后，所有两两比较的置信区间全部跨过1：与TNF拮抗剂相比，维得利珠单抗HR 0.96（0.80-1.13）、乌司奴单抗HR 0.88（0.74-1.04）、利桑珠单抗HR 1.00（0.68-1.47）、乌帕替尼HR 0.98（0.54-1.78）；利桑珠单抗对乌司奴单抗HR 1.14（0.78-1.67），同样无差异[1]。

细分感染来源时出现了一个唯一的显著差异：乌司奴单抗的胃肠道来源严重感染（以肛周脓肿和艰难梭菌感染最常见）低于维得利珠单抗，HR 0.72（0.56-0.93）；肠外感染（脓毒症、肺炎、尿路感染为主）各组间无差异[1]。作者提醒，胃肠道感染很大程度上反映的是疾病相关并发症，间接与治疗效力挂钩——控制得越好，穿凿并发症越少。

从机制上讲，选择性IL-23p19阻断理论上比"捎带阻断IL-12"的p40策略免疫抑制谱更窄，这也是不少人期待risankizumab更安全的原因。但这项研究加上此前的RCT荟萃分析（严重感染1.8% vs 3.5%，RR 0.56，95% CI跨1）都没能证明这一点[1]。

%图1丨严重感染、胃肠道感染与肠外感染比较风险森林图%

血栓与心血管事件：发生率本身就很低，组间也无差异

VTE方面，各药发生率在每100人年0.90（TNF拮抗剂）至2.33（利桑珠单抗）之间，校正后所有比较均无显著差异（利桑珠单抗 vs TNF拮抗剂HR 1.25，0.65-2.43）[1]。JAK抑制剂组发生率仅1.04，与TNF拮抗剂相比HR 0.39（0.07-2.18）；在仅计入住院/急诊血栓事件的敏感性分析中，乌帕替尼的VTE风险反而低于其他所有类别[1]。

MACE方面，发生率更低——每100人年0.68（TNF拮抗剂）至1.49（利桑珠单抗），乌帕替尼组152例患者随访期间没有发生任何MACE事件；各组间比较同样全部无差异[1]。

这个结果放在ORAL Surveillance的阴影下看颇有分量：那项研究里托法替尼在老年类风湿患者中VTE和MACE双双报警，直接导致所有JAK抑制剂被监管收紧[2]。但本研究提示，这一担忧恐怕不能简单平移到相对年轻（平均46.5岁）的克罗恩病人群——作者的数字与多项未复现ORAL Surveillance的观察性研究一致[1]。当然要留一个清醒的注脚：JAK组仅152例、中位随访2.3年（ORAL Surveillance为4年），对罕见事件而言检出把握度有限[1]。

%图2丨静脉血栓栓塞（VTE）比较风险森林图%

%图3丨主要不良心血管事件（MACE）比较风险森林图%

这项研究真正改变的是什么

以往在诊室里向患者解释选药，"感染风险""血栓风险"常常是不得不提的模糊顾虑；这项研究给了医生一个可以摊开说的依据——在关键安全性终点上，五大类疗法基本打平，真正能拉开差距的是疗效：头对头RCT已经显示乌司奴单抗与阿达木单抗疗效相当，而利桑珠单抗等IL-23p19拮抗剂在TNF经治人群中优于乌司奴单抗[1]。

作者还有一层更进一步的逻辑：有效的治疗本身就在"降风险"——控制住炎症可以减少疾病并发症、减少激素暴露、改善功能状态，而这些恰恰是感染的驱动因素[1]。换句话说，"怕副作用而不敢用有效的药"可能本身就是一种风险。

局限性

理赔数据库的老限制都在：没有疾病活动度、内镜和组织学数据，病变部位与行为分型不精确；残余混杂（尤其血脂、吸烟、肥胖等血检相关变量捕捉不全）无法完全排除；VTE与MACE事件基数低，部分效应估计的把握度不足；乌帕替尼组（152例）和利桑珠单抗组（559例，2022年才获批）样本小、随访短，这是解读"JAK组MACE为0"时必须挂在前面的前提[1]。

总结

这项覆盖五大类先进疗法、12245例患者的真实世界研究给出的核心信息朴素而有力：严重感染、VTE、MACE在各类疗法间无显著差异，安全性不该再是克罗恩病选药的首要分水岭，疗效匹配患者特征的个体化选择才是主线。对IL-23p19拮抗剂"理论安全优势"的期待，还需要更充分的数据来检验。

参考文献

1. Park SK, Ahuja D, Yeh KH, et al. Comparative safety of advanced therapies for Crohn disease. JAMA Netw Open. 2026;9(2):e2557922. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.57922
2. Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, et al. Trial of tofacitinib versus TNF inhibitor in rheumatoid arthritis (ORAL Surveillance). N Engl J Med. 2022;386:304-315.
3. 正文所引比较性观察研究（Solitano、Cheng、Forss等）及RCT荟萃分析（Dziegielewski等）详见原文参考文献12、25、27-29。