Cell子刊：抑制蛋白酶体，可正向或负向调控铁死亡

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

铁死亡（Ferroptosis）是一种非凋亡性细胞死亡机制，其基本调控机制仍在不断阐明之中。蛋白酶体（Proteasome）是一种重要的多蛋白复合物，对蛋白质周转至关重要。由于抑制蛋白酶体会导致细胞凋亡，因此研究蛋白酶体功能如何调控铁死亡，颇具挑战。

近日，铁死亡研究先驱 Scott J. Dixon 等人在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上发表了题为：Proteasome inhibition bidirectionally regulates ferroptosis sensitivity 的研究论文。

该研究表明，蛋白酶体抑制会双向调控铁死亡敏感性——增强对由 GPX4 抑制所诱导的铁死亡敏感性，同时促进对由 System X_c^- 抑制所诱导的铁死亡的抵抗。

在这项最新研究中，研究团队通过结合小分子细胞死亡诱导剂、通路特异性细胞死亡抑制剂以及直接细胞死亡成像，分离了蛋白酶体抑制对铁死亡的影响。

该研究发现，当铁死亡由直接抑制 GPX4 所引发时，抑制蛋白酶体会增强细胞对铁死亡的敏感性；而当铁死亡由抑制 System X_c^- 所引发时，抑制蛋白酶体则会促进铁死亡抵抗。研究团队进一步揭示，对 GPX4 抑制的增敏需要蛋白质合成，但不需要凋亡执行机制，且可被 ATF4 应激反应通路拮抗。这些结果表明，蛋白质合成和蛋白酶体介导的蛋白质分解代谢会精细调控癌细胞对铁死亡的敏感性，并产生不同的表型后果，具体取决于铁死亡的启动方式。

该研究的核心发现：

• 蛋白酶体抑制可正向或负向调控铁死亡；

• 凋亡执行机制并非调控铁死亡所必需；

• 蛋白酶体抑制与 GPX4 抑制的协同作用需要蛋白质合成；

• 蛋白酶体抑制诱导的 ATF4 促进 GPX4 抑制剂耐药。

总的来说，这些发现确立了蛋白酶体介导的蛋白质周转是铁死亡的情境依赖的调控因子，并确定了蛋白质合成和 ATF4 是 GPX4 抑制剂的铁死亡敏感性的关键决定因素。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-11233-9

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