Cell子刊：中山大学王俊卿/王哲团队实现无需连接肽的双特异性蛋白设计

发布时间：2026-11-07来源：生物世界

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

多功能蛋白通常通过将不同的功能结构域连接在一起而构建，但柔性连接会使这些分子难以控制、表征和优化。

近日，中山大学药学院王俊卿团队联合中山大学附属第八医院王哲团队（邱小慧、陈旭和曾泽楷为论文共同第一作者），在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上发表了题为：Shared α-helix chimeraffibodies enable linker-free bispecific protein design 的研究论文。

该研究提出了基于“共享 α-螺旋”的设计框架——AlphaSync，实现了无连接肽双特异性蛋白设计，研究团队将这种无连接肽的双特异性蛋白命名为 Chimeraffibody（CAB）。该研究建立了一种在单一紧凑架构中组织多种蛋白质功能的实用策略，在成像剂、靶向治疗药物及其他工程化蛋白质系统的设计中具有潜在应用价值。

小蛋白支架可实现精准靶向，但通常依赖柔性连接肽，这会增加构象异质性和免疫原性风险。

在这项最新研究中，研究团队开发了一类无连接肽的双特异性蛋白支架——Chimeraffibody（CAB），通过无缝“共享 α-螺旋”来编码结构域间几何构型。CAB 由 AlphaSync 设计，这是一种结构设计方案，通过闭式穷举局部刚体叠合和基于 ProteinMPNN 的序列优化来定义结构域取向。

利用 HER2 结合 affibody（亲和体）和白蛋白结合结构域，研究团队生成了 861CM，该分子在强制形成明确共享螺旋架构的同时，保留了亲本的表位结合位点。结构、生物物理和细胞分析表明，其组装稳定，可协同募集靶标，并保留亲和力；在结合白蛋白状态下，HSA 结合亲和力约为 14.3 pM，HER2 结合亲和力为 610 pM。体内成像显示，其肿瘤定位持久，肝、肾背景信号降低，器官与肿瘤对比度提高。