司美格鲁肽治疗肝病又有新发现；关掉肝脂肪堆积的“开关”，小核酸药24周结果亮相……

减重一直被认为是改善脂肪肝的重要措施。但如果患者的体重下降幅度有限，肝脏状况仍有可能改善吗？

即将在AASLD 2026年会上报告的一项研究，提供了值得关注的线索。根据已公开的大会摘要，在接受survodutide治疗48周后体重下降不足5%的MASH患者中，仍有部分患者实现MASH缓解或肝纤维化改善。

与此同时，司美格鲁肽3期ESSENCE研究的一项事后分析，进一步关注了身体质量指数（BMI）低于27 kg/m²的MASH患者，探索GLP-1疗法能否为这一人群带来肝脏获益。

另一种策略则试图直接干预肝细胞储存脂肪的机制。再生元和Alnylam Pharmaceuticals联合开发的在研siRNA疗法ALN-CIDEB，在首次人体试验中显示，单次给药后患者的肝脏脂肪含量明显下降。该研究的中期结果已于今年10月公开，并将在本届大会上进一步报告。

这三项研究指向一个共同的问题：除了降低体重，我们还能通过哪些方式改善肝脏健康？

图片来源：123RF

减重不明显，肝脏也可能获得改善？

作为一款GLP-1受体和胰高血糖素受体双重激动剂，survodutide正在被开发用于肥胖症及MASH等疾病。

GLP-1受体激活有助于调节食欲和血糖水平，而胰高血糖素受体激活则参与能量代谢和肝脏脂质代谢。研究人员希望通过同时激活两种受体，改善患者的代谢状态，并探索这一策略对MASH的治疗潜力。

2024年发表于《新英格兰医学杂志》的2期临床研究显示，survodutide治疗48周后，不同剂量组有43%～62%的患者实现MASH组织学改善且肝纤维化未恶化，安慰剂组为14%。

不过，一个问题仍值得进一步研究：这些肝脏指标的改善是否主要来自体重下降？

本届AASLD年会上，研究人员将报告一项新的探索性分析，考察不同减重幅度的患者在MASH及肝纤维化相关终点上的变化。

根据已公开的大会摘要，该分析纳入170例基线肝纤维化程度为F2～F3期且具有治疗前后配对肝活检结果的患者，其中116例接受survodutide治疗。

结果显示，在接受survodutide治疗、体重下降不足5%的19例患者中，36.8%实现MASH缓解且肝纤维化未恶化；47.4%实现至少一个分期的肝纤维化改善且MASH未恶化。

随着减重幅度增加，MASH缓解比例总体呈上升趋势。在减重达到15%或以上的患者中，78.4%实现MASH缓解且肝纤维化未恶化。

研究人员还观察到，MASH缓解相关终点与减重幅度的关联较为明显，而纤维化相关终点的变化与减重幅度之间的关系并不完全一致。

这一结果提示，survodutide对肝脏的作用可能不只是减重带来的间接结果，其他代谢调节机制也可能发挥作用。

但需要指出，这是一项按照治疗后减重幅度进行分组的事后分析，减重不足5%的患者仅有19例。这些结果尚不能证明survodutide具有独立于体重下降的直接抗纤维化作用。

BMI较低的MASH患者，也能从GLP-1治疗中获益吗？

如果说survodutide的研究关注减重幅度与肝脏改善之间的关系，那么司美格鲁肽的最新研究将目光投向了另一类患者：BMI相对较低的MASH人群。

2025年8月，美国FDA加速批准司美格鲁肽注射液Wegovy新增MASH适应症，用于治疗伴中度至进展期肝纤维化（F2~F3期）、但尚未发生肝硬化的成人MASH患者。

此次批准主要基于3期ESSENCE研究72周中期分析的组织学结果。此前公布的数据显示，司美格鲁肽组有62.9%的患者达到MASH缓解且肝纤维化未恶化的终点，36.8%的患者实现肝纤维化改善且MASH未恶化。

不过，MASH并不只发生在肥胖患者中。

部分BMI未达到肥胖诊断标准的人群，同样可能存在胰岛素抵抗、脂质代谢异常和肝脏脂肪积累，并进一步发展为MASH。

这些患者是否同样可以从GLP-1受体激动剂治疗中获得肝脏获益？

本届AASLD将报告ESSENCE研究的一项事后分析，重点关注基线BMI低于27 kg/m²的106例MASH患者。这部分患者来自ESSENCE研究此前纳入中期分析的800例患者，其中52.8%患有2型糖尿病。

根据已公开的大会摘要，研究人员分析了72周治疗后患者的肝酶、肝脏硬度及纤维化相关生物标志物变化。

结果显示，与安慰剂组相比，司美格鲁肽组的多项肝脏健康指标出现改善。其中，司美格鲁肽组的丙氨酸氨基转移酶（ALT）指标改善优于安慰剂组，估计治疗比（estimated treatment ratio，ETR）为0.61（95% CI：0.48～0.77）。增强型肝纤维化评分（ELF）和反映III型胶原形成的生物标志物PRO-C3也有所改善。

▲司美格鲁肽在BMI低于27 kg/m²的MASH患者中对多种肝脏指标的影响（图片来源：参考资料[2]）

这些结果为司美格鲁肽在BMI较低的MASH患者中的肝脏获益提供了进一步支持。

直接干预肝脏脂肪储存，小核酸药物探索新靶点

除了利用GLP-1等激素信号调节全身代谢，科学家也在尝试另一种思路：直接干预肝细胞内脂肪的储存过程。

这一研发策略的重要科学依据，可以追溯到2022年的一项人类遗传学研究。

当年，再生元研究人员在《新英格兰医学杂志》发表一项大规模人类遗传学研究。通过分析超过54万人的遗传和肝酶数据，研究人员发现，携带特定CIDEB基因罕见变异的人群，肝病患病几率相对较低。

为什么这一基因如此特别？

CIDEB基因编码的蛋白主要存在于肝细胞中，参与脂滴融合及脂质储存。脂滴是细胞内部储存脂质的重要结构，而肝细胞中脂肪过度积累，正是脂肪性肝病的重要病理特征之一。

研究人员发现，在细胞模型中，降低CIDEB基因的表达可以减少大脂滴的形成。

这让科学家提出了一个新的药物开发设想：如果通过药物降低肝脏中CIDEB基因的表达，能否模拟部分罕见基因变异所带来的保护作用？

基于这一思路，再生元和Alnylam联合开发了在研siRNA疗法ALN-CIDEB。

该药物旨在降低肝细胞中CIDEB基因的mRNA水平，减少CIDEB蛋白的产生，从而调节肝细胞的脂质储存过程。

在今年10月30日发布的季度业绩公告中，再生元披露了ALN-CIDEB首次人体1/2期临床试验的中期结果。研究显示，单次给药后第12周，部分剂量组的肝脏脂肪含量相对基线的平均降幅达到约70%，且作用持续至24周随访时。

本届AASLD年会上，研究人员将进一步报告这项试验的详细数据。根据已公开的大会摘要，此次中期分析涉及47例受试者，包括接受ALN-CIDEB及安慰剂治疗的受试者。

研究纳入的是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患者，其基线肝脏脂肪含量经磁共振成像质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测定不低于8.5%。

摘要显示，单次皮下注射ALN-CIDEB后，第12周各活性药物剂量组的平均肝脏脂肪含量相对基线均明显下降，最大平均降幅达到约70%。

各剂量组的平均肝脏脂肪含量接近或低于5%的正常参考上限，降低肝脂的作用持续至24周随访。此外，各剂量组在第12周的ALT平均水平下降18%～35%。

截至这次中期分析，ALN-CIDEB整体耐受性良好。研究中报告了1例严重高血糖不良事件，但研究者判断其与研究药物无关。

与前面两项GLP-1相关研究不同，ALN-CIDEB并不是通过激活代谢激素受体发挥作用，而是直接瞄准与肝细胞脂滴相关的蛋白表达。这为脂肪性肝病治疗提供了另一种研究方向。

从多肽到小核酸，不同治疗策略提出新的研发挑战

上述研究体现了MASH及相关脂肪性肝病药物开发正在探索的不同思路。一方面，GLP-1及其相关双受体激动剂尝试通过调节全身代谢改善肝脏健康；另一方面，以ALN-CIDEB为代表的小核酸药物，则探索通过特定基因靶点直接干预肝细胞的脂质代谢过程。

在MASH新药研发过程中，复杂的致病机制为动物模型的构建带来了挑战。如何构建能模拟MASH患者肝脏病理和代谢异常的动物模型，并根据药物靶点和机制选择合适的动物模型已成为MASH新药临床前研究的关键问题之一。

为应对MASH疾病复杂性的挑战，药明康德生物学业务平台已构建并表征多种具有不同特征的MASH动物模型，同时通过调整饲料成分、造模方法、饲养环境、进行人源化等方法开发新的MASH模型，支持研究人员深入理解候选药物的作用机制，并更准确评估其临床潜力。此外，平台还配备了全面的肝组织学和生物标志物检测技术，代谢检测技术，并设有通过CAP认证的病理学实验室，支持各类肝脏病理和代谢异常的定量分析。除了MASH模型，WuXi Biology还建立了覆盖多种肝病类型的小鼠和大鼠疾病模型体系，包括酒精性肝炎（ASH）、代谢和酒精相关脂肪变性肝病（MetALD）、肝纤维化、肝硬化、急性/慢性肝损伤、肝功能衰竭、感染性肝病、肝癌以及多种胆道疾病。该平台致力于提供高质量的体内药理研究服务，加速肝病新疗法的开发。目前，团队已成功为全球合作伙伴开展了涵盖不同分子类型和治疗靶点的药物测试，其中部分项目已进入临床阶段或获得FDA批准。

从调节全身代谢到直接干预肝细胞脂质储存，MASH新药研发正在探索更多可能性。随着治疗靶点和药物机制日益多样化，如何通过合适的疾病模型准确评估候选药物的作用，并将临床前发现转化为患者获益，将成为推动创新疗法开发的重要环节。未来，期待更多研究为MASH患者带来新的治疗选择。

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