Natur重磅 | 氯雷他定竟能给癌细胞“打掩护”，让免疫防线“放水”

洛桑大学医院Nahal Mansouri团队与EPFL的Michele De Palma实验室合作，通过小鼠模型、单细胞测序和人类队列数据，拼出了一条完整的免疫调控链条。

当嗜碱性粒细胞被耗竭后，小鼠肺部癌细胞定植显著增加，转移结节更多、肿瘤负荷更大。反过来，过继转移嗜碱性粒细胞则减少了癌细胞的肺部定植。关键在于：这种保护作用有时间窗口——在癌细胞注射后第7天才去除嗜碱性粒细胞，对转移定植没有任何影响。这意味着，嗜碱性粒细胞只在极早期发挥作用。

它们如何做到？答案是对Treg细胞的精准打击。嗜碱性粒细胞通过两条互补机制压制Treg：

第一条，组胺—HRH1轴。嗜碱性粒细胞是组胺的主要细胞来源之一。它们释放的组胺作用于Treg细胞表面高表达的组胺受体H1（HRH1），引发线粒体应激和凋亡信号，直接削弱Treg的抑制功能。

第二条，MCPT8蛋白酶“剪掉”CD25。嗜碱性粒细胞通过接触依赖的方式，利用肥大细胞蛋白酶8（MCPT8）在Treg细胞表面切割IL-2受体α链（CD25）。CD25是Treg维持生存和抑制功能的关键受体，被“剪掉”后，Treg的IL-2–STAT5信号通路随之瓦解。

两条通路并行，Treg被压制，CD8⁺ T细胞得以增殖、分泌颗粒酶、杀伤肿瘤。而嗜碱性粒细胞本身对肿瘤细胞没有直接毒性——它们的全部作用，都是通过免疫系统间接实现的。

这项研究最需要临床警惕的部分，在于HRH1阻断剂的反向效应。

氯雷他定是一种广泛使用的二代抗组胺药，通过阻断HRH1发挥作用。在实验中，氯雷他定完全逆转了嗜碱性粒细胞对Treg的抑制，导致Treg增多、CD8⁺ T细胞功能下降、肺部转移定植加速。

这不是小鼠专属现象。研究团队开展了一项前瞻性、双盲、安慰剂对照的交叉临床试验，纳入40名健康志愿者，随机接受氯雷他定或安慰剂各21天。结果显示：氯雷他定治疗后，外周血Treg细胞频率显著升高。这意味着，在健康人体内，阻断HRH1同样会松开对Treg的压制。

这一发现与既往观察形成了微妙的张力。此前有回顾性研究提示，氯雷他定使用与肺癌患者更好的预后相关，实验室研究也发现氯雷他定可诱导肺癌细胞凋亡和焦亡。但那些研究关注的是已形成的肿瘤和肿瘤细胞本身。而这项新研究揭示的是：在早期转移阶段，氯雷他定可能通过免疫抑制效应，为癌细胞“铺路”。

研究者在讨论中谨慎指出，这些发现不应被解读为“服用抗过敏药会致癌”，而是提示：嗜碱性粒细胞—组胺—HRH1—Treg这条轴在肿瘤早期具有保护作用，而药理学阻断它可能削弱这道防线。对于已经在使用氯雷他定的癌症患者，临床决策需要权衡过敏控制的获益与潜在的免疫影响，而非简单停药。

从小鼠到人，研究团队验证了这条轴的临床相关性。

在洛桑大学医院2000至2020年间11,164例癌症患者的回顾性队列中，外周血嗜碱性粒细胞计数较高（≥0.03×10⁹/L）的患者，生存期显著更好。这一关联在乳腺癌和肺癌中同样成立。

更精细的分析来自单细胞层面的“状态划分”。研究团队整合了小鼠和人类的多组学数据，定义了两种嗜碱性粒细胞状态：B0（稳态/静息态）和B1（肿瘤相关态）。B0在健康组织中富集，B1在肿瘤内逐渐积累。B0特征富集的肿瘤患者生存最优，且与免疫治疗应答相关；而B1状态则伴随着IL-4/IL-13等2型细胞因子的上调，促进M2样巨噬细胞极化，逐渐丧失了早期的保护功能。

换句话说，嗜碱性粒细胞在肿瘤进展中被“教育”了。早期的B0细胞是守门人，后期的B1细胞则被肿瘤微环境改造成了帮凶。

这项研究的转化含义不在于“马上检测嗜碱性粒细胞计数来预测预后”，也不在于“癌症患者应该或不应该吃氯雷他定”。它的价值在于提出了一个此前未被认真对待的免疫调控节点：罕见的嗜碱性粒细胞，通过组胺和蛋白酶，在转移的最早阶段维持着对Treg的压制。

对于正在接受免疫治疗或处于术后随访期的患者，如果同时在使用抗组胺药物控制过敏，这项研究至少提示了一个需要与医生讨论的问题：在肿瘤控制的语境下，HRH1阻断的免疫效应是否需要被纳入考量？而对于研究者，嗜碱性粒细胞—Treg轴提供了一个新的联合治疗思路：如果能选择性增强这条轴在肿瘤早期的功能，或许能为预防转移增加一道免疫屏障。

过敏细胞管癌症，抗过敏药可能帮倒忙。免疫系统的复杂性，再一次超出了我们的直觉。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s43018-026-01257-5

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