STTT：钟南山/卢文菊/王健团队发现慢阻肺治疗新靶点——MUC1

发布时间：2026-11-10来源：生物世界

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为一种肺部衰老相关疾病，肺上皮细胞稳态受损是其关键致病特征。据统计，COPD 是全球第三大死亡因素，每年导致超过 300 万人死亡，占全球年死亡总人数的近 7%，而吸烟是 COPD 的主要危险因素。预计到 2050 年，COPD 病例数将达到近 6 亿。

MUC1 是一种膜锚定糖蛋白，其由两个主要亚基组成：胞外 N 端亚基（MUC1-N）和跨膜 C 端亚基（MUC1-C），其中，MUC1-C 含有多个磷酸化位点，可使其与 EGFR 和 β-catenin 等信号分子相互作用，从而介导多种细胞功能，包括炎症和组织重塑的调控，在多种疾病进展中发挥重要作用。

2026 年 11 月 9 日，广州医科大学附属第一医院卢文菊教授、钟南山院士、王健教授等，在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：MUC1 attenuates chronic obstructive pulmonary disease through integrated regulation of pulmonary epithelial cell senescence, transdifferentiation, and inflammatory cascades 的研究论文。

该研究阐明了 MUC1 在慢性阻塞性肺疾病（COPD）发病机制中的作用及机制——MUC1 通过整合调控肺上皮细胞衰老、转分化和炎症级联反应，减轻 COPD。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）以持续性气流受限和肺组织破坏为特征，慢性炎症在其进展中发挥核心作用。炎症细胞及其释放的产物会加重气道和肺泡上皮损伤。此外，这些因素还会阻碍肺组织修复。

作为一种肺部衰老相关疾病，COPD 的进展与线粒体自噬受损有关。在生理条件下，受损线粒体会通过线粒体自噬被清除。然而，在 COPD 中，线粒体自噬受损会导致功能异常线粒体堆积，进而增加氧化应激并促进促炎因子释放，最终导致细胞衰老和肺泡破坏。此外，肺泡 Ⅱ 型（AT2）上皮细胞作为祖细胞，可分化为肺泡 Ⅰ 型（AT1）上皮细胞，以修复受损的肺泡结构。在 COPD 中，AT2 细胞向 AT1 细胞的分化减少，阻碍了肺泡上皮的修复。因此，肺上皮细胞衰老、转分化动态改变以及炎症级联反应共同促进了 COPD 的发生发展。

该研究发现，MUC1 的功能性变异（rs4072037 T>C 和 rs12411216 C>A）与 COPD 易感性增加相关。肺组织中 MUC1-C 的表达具有年龄依赖性，在成人中升高，但在老年 COPD 患者中降低。老年 Muc1 缺陷小鼠的肺泡 II 型（AT2）上皮细胞细胞衰老增加，并自发形成肺气肿。在香烟烟雾（CS）诱导的 COPD 小鼠模型中，Muc1 缺失导致肺功能下降加速、线粒体功能受损、肺部炎症加重，以及 AT2 向肺泡 I 型（AT1）上皮细胞转分化障碍。

使用腺相关病毒 9 型（AAV9）介导的 AT2 细胞特异性 Muc1 重建，可改善 COPD，其作用与肺部炎症的综合抑制以及 AT2 转分化和线粒体功能的增强相关。

从机制上来说，该研究发现，MUC1 可减轻衰老及相关细胞功能障碍，包括 AT2 细胞中 PINK1/Parkin 依赖的线粒体自噬通量激活以及 AMPK/NDUFS4 驱动的线粒体代谢重编程。此外，MUC1 通过增强 β-catenin 的核转位，调控香烟烟雾提取物（CSE）诱导的人类 AT2 细胞向 AT1 细胞的转分化。在肺上皮细胞中过表达 MUC1，可在体外和体内抑制香烟烟雾诱导的 NF-κB 激活及炎症反应。