不限癌种！德曲妥珠单抗凭什么成为ADC标杆

发布时间：2026-11-10来源：药事纵横

2026年10月22日，第一三共与阿斯利康联合开发的德曲妥珠单抗（商品名：优赫得）正式在中国获批HER2 IHC 3+泛实体瘤适应症，成为国内首个不限癌种的HER2靶向ADC药物。至此，这款被业内称为“ADC标杆”的产品，自2023年2月国内首次上市以来，仅用三年多时间就拿下了第10项适应症，覆盖乳腺癌、胃癌、肺癌三大高发实体瘤种的治疗，并最终跨入泛瘤种治疗领域。分子设计上的技术创新、临床开发阶段的精准布局，以及循序渐进的适应症推进节奏，共同支撑德曲妥珠单抗拓宽了HER2靶向治疗的边界，也为ADC赛道的研发实践提供了可参考的样本。

一、德曲妥珠单抗在国内市场已获批的适应症

截至2026年10月，德曲妥珠单抗国内已获批的10项适应症。具体如下表所示。

德曲妥珠单抗这样的适应症拓展节奏非常具有策略性，先用大瘤种的后线适应症验证产品临床价值，再逐步向前线、早期推进；同时向其他有HER2靶点基础的瘤种横向延伸，扩大覆盖患者人群；最终用泛实体瘤适应症完成升维，覆盖所有HER2高表达的罕见瘤种。

二、德曲妥珠单抗分子设计的核心优势

ADC药物之所以被称为“生物导弹”，核心就在于其将抗体的靶向性与化疗药的细胞毒性结合。但第一代HER2 ADC（恩美曲妥珠单抗，T-DM1）始终存在疗效瓶颈，只能覆盖HER2高表达人群，且对异质性肿瘤效果有限。德曲妥珠单抗的突破，本质是在抗体、连接子、载荷三大核心组件上完成了系统性优化，而非单点改进。

（1）三大组件的协同优化

抗体部分采用与曲妥珠单抗氨基酸序列完全一致的人源化IgG1单抗，既保留了对HER2受体的高亲和力结合能力，也保留了抗体依赖的细胞介导细胞毒性（ADCC），本身具备一定的抗肿瘤活性。这部分与T-DM1并无本质差异，真正拉开差距的是连接子与载荷的设计。

连接子采用第一三共专利的GGFG四肽可裂解结构，有两个核心优势：一是血浆稳定性极高，循环中载荷脱落率极低，从源头降低了脱靶导致的全身毒性；二是肿瘤选择性释放，仅在肿瘤细胞溶酶体内高表达的组织蛋白酶B/L环境下才会被精准切割，实现“肿瘤内定点爆破”。更为关键的是，通过偶联工艺优化，德曲妥珠单抗的药物抗体比（DAR）均一稳定在8左右，远高于T-DM1的3.5，相当于每个抗体能携带更多细胞毒载荷，直接提升了肿瘤内的药物浓度。

载荷部分选用DXd（德鲁替康），一种喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂，这是德曲妥珠单抗疗效突破的核心。它的优势体现在两点：第一，细胞毒性极强，活性是伊立替康活性代谢产物SN-38的10倍，远高于传统化疗药物，少量释放即可诱导肿瘤细胞凋亡；第二，细胞膜通透性高，释放后可自由穿透细胞膜，进入周围的肿瘤细胞，即“旁观者效应”——这正是它能覆盖HER2低表达、克服肿瘤异质性的关键。同时DXd系统半衰期仅1.37小时，释放后快速代谢，进一步降低了全身毒性风险。

（2）德曲妥珠单抗与第一代HER2 ADC的核心差异

德曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗两款药物的核心设计差异，直接决定了它们各自的临床疗效差距。

简单来说，T-DM1只能精准杀伤HER2高表达的肿瘤细胞，面对瘤内异质性、HER2表达不均的肿瘤就会失效；而德曲妥珠单抗凭借高DAR带来的充足载荷，加上旁观者效应的跨细胞杀伤，既可以高效杀灭HER2阳性细胞，也能覆盖周围的低表达甚至阴性细胞，这是它能从高表达拓展到低表达、超低表达人群的核心机制。

三、临床证据和结果

德曲妥珠单抗的临床开发路径非常扎实，每一项适应症的拓展都有明确的研究数据支撑，从II期探索性研究快速破冰，到III期确证性研究锁定地位，形成了完整的证据链条。

（1）乳腺癌临床研究结果

乳腺癌是HER2靶向治疗最成熟的领域，德曲妥珠单抗在该领域治疗的突破，是从后线难治患者人群开始的。DESTINY-Breast 01 II期临床研究中，针对平均接受过6线治疗的难治性HER2阳性乳腺癌患者，ORR可以达到60.9%，中位PFS为16.4个月，这一数据远超当时临床预期，首次让业界看到了新一代ADC的潜力。

真正奠定行业地位的是DESTINY-Breast 03 III期头对头研究。该研究直接对标当时的二线标准治疗T-DM1，结果德曲妥珠单抗组中位PFS达到25.1个月，是对照组的3倍以上，疾病进展风险降低73%，ORR接近80%，甚至有21.1%的患者达到完全缓解（CR）。这项研究甚至直接改写了全球指南，将德曲妥珠单抗推上HER2阳性晚期乳腺癌二线标准治疗的位置。

如果说高表达人群的胜利是“意料之中”，那么HER2低表达人群的突破则彻底改变了乳腺癌的分型格局。DESTINY-Breast 04临床研究证实，对于既往被归为“HER2阴性”的低表达（IHC 1+或2+/ISH-）患者，德曲妥珠单抗相比化疗可显著延长PFS和OS，首次证明HER2低表达人群可从HER2靶向治疗中获益。后续的DESTINY-Breast 06进一步将获益人群拓展至HER2超低表达（IHC 0但存在细胞膜染色），且在内分泌治疗失败的HR阳性患者中保持了稳定疗效。

新辅助阶段的DESTINY-Breast 11临床研究结果显示，德曲妥珠单抗序贯THP方案的pCR率达到67.3%，优于传统标准方案；辅助阶段的DESTINY-Breast 05临床研究则进一步证实，对于新辅助后有残存病灶的高危患者，德曲妥珠单抗相比T-DM1可降低53%的复发风险，3年无浸润性疾病生存率提升8.7个百分点。加上一线治疗DESTINY-Breast 09临床研究创下的40.7个月中位PFS纪录，德曲妥珠单抗在乳腺癌领域完成了从后线到一线、从晚期到早期的全闭环覆盖。

（2）胃癌与肺癌临床研究结果

胃癌领域，曲妥珠单抗一线治疗之后，十多年没有新的HER2靶向药取得生存获益，后线治疗手段极其有限。DESTINY-Gastric 01研究首次在三线及以上人群中证实，德曲妥珠单抗相比化疗可将ORR从11.3%提升至40.5%，中位总生存期延长4.1个月，打破了胃癌HER2靶向治疗的长期停滞。后续的DESTINY-Gastric 04 III期临床研究进一步在二线人群中验证了疗效，对比雷莫芦单抗联合化疗，死亡风险降低30%，确立了二线治疗的标准地位。

肺癌领域的突破则拓展了HER2靶点的治疗内涵。与乳腺癌、胃癌针对蛋白表达不同，肺癌适应症针对的是HER2基因激活突变。DESTINY-Lung 02临床研究结果显示，对于经治的HER2突变非小细胞肺癌患者，德曲妥珠单抗ORR接近50%，中位缓解持续时间（DoR）达16.8个月，显著优于传统化疗与免疫治疗。后续的DESTINY-Lung04研究更是在一线人群中战胜了免疫联合化疗，中位PFS为14.3个月，疾病进展风险降低37%，成为HER2突变肺癌的一线优选方案。

（3）泛实体瘤临床研究结果

本次最新获批的泛实体瘤适应症，是德曲妥珠单抗开发路径的升维。基于DESTINY-Pan Tumor 02等四项II临床期研究数据，在HER2 IHC 3+的多瘤种人群中，整体ORR超过50%，中位缓解持续时间接近20个月，覆盖胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌等多个罕见瘤种。

这些瘤种普遍存在患者基数小、临床试验开展难、后线无标准治疗的困境。泛实体瘤适应症的价值，就在于通过共同的生物标志物将分散的罕见人群聚合起来，为他们提供精准治疗的可能，这正是精准医学的核心要义。当然，该适应症为附条件批准，后续仍需确证性研究进一步验证长期生存获益。

四、新获批的适应症安全性管理与后期落地挑战

作为强效抗肿瘤药物，德曲妥珠单抗的临床应用不能只关注疗效，安全性管理与生物标志物检测标准化是保障患者获益的关键。临床管理中，间质性肺病（ILD）的早期识别是核心。用药前需筛查间质性肺炎、肺纤维化、严重肺部感染等高危因素；用药过程中需警惕咳嗽、呼吸困难、低热等非特异性症状，及时行胸部CT检查；分级处理原则明确：1级可暂停用药观察，2级需启动糖皮质激素治疗，3级及以上建议永久停药。整体而言，通过规范的筛查与管理，ILD风险可控，不会成为临床应用的核心障碍。

总体来看，ILD是德曲妥珠单抗最受关注的不良反应，也是ADC类药物的类效应。从临床数据看，不同瘤种的ILD发生率存在差异：乳腺癌人群中约9%-10%，泛实体瘤人群约10.5%，肺癌人群因基础肺功能较差，发生率稍高，约20%。但绝大多数事件为1-2级轻度损伤，3级及以上重症比例较低，致死性ILD的发生率整体在1%-2%之间。

此外，泛实体瘤适应症落地的另一大挑战是HER2检测的标准化。目前乳腺癌、胃癌已有成熟的HER2检测与判读标准，但胆道癌、膀胱癌等罕见瘤种尚未形成统一规范，不同实验室的染色流程、判读标准存在差异，可能导致结果偏差。

五、德曲妥珠单抗为后续药物研发带来的启发

第一，ADC的竞争是系统工程，而非单点优化。德曲妥珠单抗的成功证明了ADC的疗效是抗体、连接子、载荷三者协同的结果。下一代ADC的突破，不应停留在同靶点、同载荷的同质化竞争，而是应该向新型载荷（如免疫刺激载荷、DNA损伤剂）、双靶点ADC、定点偶联技术等方向探索，做出真正的差异化。

第二，适应症开发要遵循渐进式策略。德曲妥珠单抗没有一开始就冲击一线或泛实体瘤，而是从后线难治人群切入，用最小的临床试验成本快速证明疗效，再逐步向前线、早期、其他瘤种推进。这种“由易到难、由点到面”的开发路径，风险可控，同时能逐步积累安全性数据，支持后续拓展。

第三，药物创新可以重新定义靶点边界。在德曲妥珠单抗之前，业界普遍认为HER2低表达人群无法从HER2靶向治疗中获益。而德曲妥珠单抗凭借旁观者效应，用临床数据拓宽了HER2靶点的边界，使得适用患者人群得以扩大。因此，未来的药物研发，不应被传统的“阳性/阴性”二分法所束缚，而是要敢于探索不同表达水平、不同突变类型的分层人群，从而最大程度上释放靶点的价值。

第四，泛瘤种治疗是精准医学的未来方向。德曲妥珠单抗的泛实体瘤适应症严格限定在IHC 3+人群，且基于充分的多队列研究数据，遵循附条件批准+确证性研究的监管路径。未来，随着更多生物标志物的验证，泛瘤种治疗可能会成为肿瘤治疗的重要组成部分，但前提是需要有有严格的患者筛选方法、规范的临床证据与完善的监管体系。

总的来说，德曲妥珠单抗不仅重塑了HER2靶向治疗的格局，同时也为ADC行业树立了技术标杆。未来，随着ADC技术的持续迭代，我们或许会看到更多具备突破性疗效的产品，但德曲妥珠单抗所验证的研发经验与开发路径，也将会持续影响后续药物的开发思路。

参考文献：

[1]https://www.astrazeneca.com.cn/zh/media/press-releases/2026/10-22-01.html

[2]https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.23.02005

[3]https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2026.189550

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