突破药物配伍边界——用给药装置实现"复方制剂"的技术路径

发布时间：2026-11-09来源：药事纵横

为了实现临床给药协同增效、降低不良反应、提高患者顺应性，将2种或多种药物组分开发成复方制剂的案例越来越多。但复方制剂的开发经常会遇到诸多困扰。（1）虽然两个或多个活性成分联合给药疗效优于单个成分，但是多种活性物质在同一体系中长期共存，对 pH、离子强度、辅料配伍以及生物大分子构象兼容性提出严苛要求，容易引发相容性问题；（2）虽然两个分子间无相容性问题，但是单个成分简单混合会影响体内效价，而分别给药又会降低顺应性，额外消耗医疗资源。面对这样的困境，以双腔预充式注射器、双腔卡式瓶及其配套的注射笔/自动注射器为代表的药械组合产品提供了一条新出路，使不同成分不在容器里”相容”，而在装置里“分居”，储存时物理隔离，给药前才接触，接触后立即注射，能够很好的解决以上问题。这类装置作用的的原理是什么，又是怎样实现给药的，带着这些问题我们从装置原理、设计巧思、已上市产品、现存局限到发展趋势，对这一技术路径进行探讨。

1、给药装置实现原理

双腔系统的核心逻辑可以高度概括为5个字“以空间换时间”，用两个腔室之间的物理屏障，把药物之间的接触从按年计的货架期压缩到给药前的前几秒钟。以最典型的双腔预充式注射器的冻干产品为例。其结构由前腔、中间活塞、后腔、末端活塞组成（见图1）。前腔灌装冻干粉或对水敏感的制剂，然后加中间活塞，形成一层物理间隔，再灌装稀释液或第二种药液，最后加后塞，后塞可以与推杆结合，灌装工序见图2。使用时遵循三个步走：①后腔药液、稀释液转移：推动推杆，末端活塞前行，后腔药液/稀释液通过旁通送入前腔；②复溶/混合：冻干粉溶解，形成均一混悬液或溶液；③注射：继续推动推杆，中间活塞前行，把复溶后的药液经针头注入体内。

2、装置的巧妙设计

以上以双腔注射器为例，展示了双腔装置的作用原理，从药代动力学角度看，两种成分在体内的暴露与一瓶复方制剂完全等效，但从化学角度看，它们在注射前几分钟才接触。相容性问题被装置绕过而不是解决，这正是其巧妙之处。以下分享几个教科书级别的点。

2.1注射阀门压力驱动系统

BD开发了一种压力驱动的注射系统，该系统无需通过玻璃表面的“旁通”实现药物混合。BD阀门是由压力驱动的，在注射过程中，随着推杆下移，系统内压力积累到一定程度，中间活塞狭缝打开，允许液体通过。这类时序控制更依赖于流体压力阈值，而非单纯的机械行程位置。中间活塞既是密封件又是阀门，储存期它是不可逾越的屏障，使用时它变成被推动的柱塞，没有电子结构，也没有传感器，单纯的机械结构就完成了“何时允许两药接触”的精确控制。不过BD官方显示双注射阀门系统为在研产品，尚未商业化。

图3 注射阀门系统（左）及活塞表面（右）示意图

2.2双腔卡式瓶与注射笔组合系统

与双腔预充针注射器（图1）原理相似，双腔卡式瓶的两个独立腔室由活塞分隔，分别装填两种药物组分。双腔卡式瓶装入可复用注射笔（如Genotropin 笔）或机电一体化自动注射器（如 Skytrofa），患者只需"按一下按钮"，装置自动完成转移、混合、等待、注射的全流程—把原本需要护士完成的无菌复溶或混合操作，变成患者在家可完成的"一键式"操作。另外，旁通道的位置可根据具体应用场景灵活调整，该系统亦适用于两种不同药液的序贯注射，是为敏感性药物打造安全便捷的包装方案。一套容器架构能够以覆盖两类不相容场景，且兼容主流注射笔平台，兼具高剂量精度与安全便捷的使用体验，可满足患者居家自主给药的需求。近年来双腔卡式瓶在国外较为流行，并有多种上市品在用，但目前国内尚无卡式瓶产线，亦无国产双腔卡式瓶产品上市，但国内药企也在逐渐布局。

图4双腔卡式瓶图示

图5Genotropin 笔（左）和Skytrofa注射器（右）示意图

2.3针尖微流控制系统

相较于旁通方案和活塞压力注射系统，更新颖的思路是把混合点进一步后移（由腔室内混合转移到注射针尖混合）。两种药液各自储存于独立腔室/药筒，在针头内置微流道，两种液体在针尖处、注射的瞬间混合。两种活性成分的接触时间从以分钟计缩短到以秒计，从根本上消除长期共储导致的异质聚集与稳定性不相容问题。而WindGap Medical 的 DualFlo 序贯递送系统即属此类，采用压缩气体驱动，可实现往复流动、可控序贯与瞬时复溶或混合，且无需排气泡（priming）步骤。但该方案仍在研究阶段，暂无产品上市，是下一代的新方案。WindGap Medical的其他平台见表1。

图6 传统双腔方案和针尖混合方案对比图示

表1 WindGap Medical的其他平台

3、已上市产品情况

双腔给药系统已有超过二十年的商业化历史，覆盖代谢、内分泌、肿瘤、血液病、疫苗、精神科长效针剂等多个治疗领域，但主要集中在双腔（旁通）方案，目前暂无双腔（注射阀门系统）及针尖混合方案产品上市。已上市的双腔给药系统上市品统计见表2。其中，典型的"不相容复方"案例是赛诺菲的ViATIM，甲肝疫苗需冻干保存、乙肝疫苗为液体吸附制剂，本身LMW（2.2%，1 MDa）与HMW（1.0%，2 MDa）无化学配伍禁忌，但是简单混合后会导致流变性能和药效时序被破坏，通过双腔注射器实现"一针两苗"。DuoDote则是在中毒急救场景下，把两种互相干扰的解毒剂整合为一支自动注射笔，供非专业人员一按即用，可达到禁忌救命效果。对于"组合+冻干"产品的审评焦点集中在腔间密封完整性（CCI）、水分迁移、包材浸出物、原位复溶行为与剂量准确性等。

表2已上市的双腔给药系统上市品统计

4、现存问题与局限性

虽然双腔方案带来很多便利和机遇，但是仍然存在一些问题和挑战，主要集中在制造与供应链瓶颈、药物相容性与密封完整性风险、处方设计及复溶和剂量的约束、使用错误风险。这些问题及局限性需要在研究中逐渐克服。现存问题与风险统计见表3。

表3 现存问题及风险

5、展望与总结

双腔给药系统是不相容复方经20余年商业化验证的主流成熟方案，覆盖冻干-液体组合、双疫苗、急救复方等场景，血友病患者调研中57%更偏好双腔预充针，体验优于传统西林瓶体系。当前该架构持续迭代，从单筒双腔向并行双药筒、针尖微流控混合方案升级，解决传统产品灌装难度大、组分比例固定等短板；搭配电动自动注射器可实现自动复溶、静置、注射全闭环，后续还能叠加电子剂量记录、混合传感验证等功能，大幅降低人为操作差错。目前CDE、FDA、EMA已形成双腔组合产品的标准化审评框架，围绕密封完整性、原位复溶模拟等核心要点明确规则，进一步降低申报不确定性，这套“分房储存、同台给药”的空间换时间设计思路，已支撑多款肿瘤长效制剂、急救注射产品成功上市，未来还将沿着并行药筒、微流控混合、机电自动化三大方向持续演进。

参考文献

[1] Buchine B. "Beyond the Barrel: A Dual-Cartridge Improvement to Traditional Dual-Chamber Devices". ONdrugDelivery, Issue 177.

[2] Phillips-Medisize. "Improving the Self-Administration of Lyo- and Liquid-Liquid Formulations". ONdrugDelivery, Issue 177.

[3] Anti-Infectives/Antibodies Technology 学术综述—双腔系统灭菌、CCI、人因工程与微流控混合。

[4] SCHOTT Pharma 双腔卡式瓶产品技术资料。

[5] FDA DailyMed：Lupron Depot、Abilify Maintena、Xyntha Solofuse 说明书。

[6]《双腔冻干制剂申报常见问题探讨》—CDE 审评逻辑综述。

[7] Flippe M, Lelias S. Reimagining Dual‑Chamber Injection: De‑risking a Novel Valve Component for Use with Standard Syringe Systems[EB/OL].

[8] Buchine B. Beyond the Barrel: A Dual‑Cartridge Improvement to Traditional Dual‑Chamber Devices[EB/OL].

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