Nature Aging：同济大学郑加麟团队等揭示线粒体囊泡介导阿尔茨海默病病理的新机制

发布时间：2026-11-11来源：生物世界

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）作为最常见的神经退行性疾病，是全球痴呆症的主要病因，也是日益严重的全球健康危机。细胞外囊泡（EV）可通过传播致病因子，改变阿尔茨海默病的病理进展。然而，一种新进鉴定的 EV 亚型——线粒体囊泡（mtV）——在阿尔茨海默病中的功能尚不清楚。

2026 年 11 月 10 日，同济大学医学院郑加麟教授、王奕副教授‌、刘健慧教授、夏骁寰副教授作为共同通讯作者，在 Nature 子刊 Nature Aging 上发表了题为：Mitochondria-derived extracellular vesicles mediate Alzheimer’s disease pathology through transmitting microglial Ggt1 的研究论文。

该研究表明，线粒体来源的细胞外囊泡（MtV）通过传递小胶质细胞 Ggt1 介导阿尔茨海默病病理，并进一步揭示了 mtV 及其携带的 Ggt1 蛋白是阿尔茨海默病的潜在治疗靶点。

阿尔茨海默病（AD）是老年人中最常见的导致痴呆的神经退行性疾病。线粒体是细胞的能量和代谢中心，其年龄相关变化是阿尔茨海默病的早期事件，也是关键的病理因素。

多项研究表明，在多种疾病中，线粒体组分可通过细胞外囊泡（EV）释放到细胞外空间。EV 是一类异质性的细胞分泌膜性囊泡，其中外泌体（直径 30-200 nm）和微囊泡（直径 50-2000 nm）是研究最多的两类。活化的单核细胞通过微囊泡将线粒体释放到细胞外空间，从而诱导炎症。受损线粒体还可通过外泌体释放线粒体 DNA（mtDNA），触发小胶质细胞和星形胶质细胞的免疫反应。

与 tau 蛋白和 β-淀粉样蛋白（Aβ）等致病蛋白一起，受损线粒体及其组分可通过 EV 在大脑内转运和扩散，从而促进阿尔茨海默病的发病。值得注意的是，最近一项研究鉴定出一类特定的 EV亚群——线粒体囊泡（mitovesicle，mtV）。mtV 在大小、结构（双层磷脂双分子层）和内容物（富含线粒体 DNA 以及包括 VDAC1 和 PDH-E1α 在内的线粒体蛋白）方面不同于经典的细胞外囊泡（EV）。

在唐氏综合征动物模型中，已发现 mtV 释放失调及其内容物改变，这些改变会损害突触可塑性。新近证据表明，mtV 具有调控线粒体代谢的能力，但 mtV 在神经系统疾病，尤其是阿尔茨海默病（AD）中的确切病理作用，尚未得到探索。

在这项最新研究中，研究团队发现，阿尔茨海默病患者和 5×FAD 阿尔茨海默病小鼠模型的脑组织中线粒体囊泡（mtV）的释放增加。

研究团队进一步证实，给予 5×FAD 阿尔茨海默病小鼠模型来源的 mtV（ADmtV），可诱导野生型小鼠出现阿尔茨海默病样行为学和病理学改变，并加速阿尔茨海默病小鼠的疾病进展。此外，mtV 的释放受线粒体呼吸代谢调控，阻断 mtV 的释放可显著缓解阿尔茨海默病样表型。蛋白质组学分析鉴定出 Ggt1（γ-谷氨酰转移酶-1）是 ADmtV 中高度富集的蛋白。抑制 Ggt1 的表达和活性，可减轻 5×FAD 阿尔茨海默病小鼠模型的阿尔茨海默病样表型，并延缓 ADmtV 诱导的疾病进展，提示了 Ggt1 是 ADmtV 携带的病理货物。

总的来说，这些研究结果凸显了线粒体囊泡（mtV）在阿尔茨海默病（AD）中的病理作用，并提示 mtV 及其携带的 Ggt1 蛋白是潜在治疗靶点。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-026-01263-3