FDA批准拜耳“first-in-class”新药；瞄准阿尔茨海默病，蛋白降解新锐完成6000万美元融资……｜产业新闻

拜耳FXIa抑制剂获FDA批准，3期研究显示缺血性卒中风险降低26%

美国FDA宣布，批准拜耳（Bayer）开发的活化凝血因子XI（FXIa）抑制剂Sunharbo（asundexian）上市，联合抗血小板治疗，用于降低近期发生轻度至中度非心源性栓塞性缺血性卒中或高风险短暂性脑缺血发作（TIA）的成人患者发生卒中的风险。新闻稿指出，这是FDA批准的首款FXIa抑制剂，为卒中二级预防提供了新的治疗选择。

FXIa是凝血级联反应中的重要蛋白，参与凝血酶生成的放大过程，在病理性血栓形成中发挥作用。与此同时，FXIa在正常止血过程中的作用相对有限，因此选择性抑制FXIa有望在减少血栓形成的同时，降低对正常止血功能的影响。Sunharbo是一款每日一次口服的FXIa抑制剂，通过选择性阻断FXIa活性，减少血栓形成。

此次批准主要基于全球3期OCEANIC-STROKE研究的积极结果。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验，共纳入12327例近期发生非心源性栓塞性缺血性卒中或高风险TIA的患者。患者在症状出现后72小时内随机接受每日一次50 mg Sunharbo或安慰剂治疗，两组均接受抗血小板治疗。研究主要疗效终点为首次发生缺血性卒中的时间。

结果显示，在中位14.2个月的治疗期间，Sunharbo组发生缺血性卒中的患者比例为6.2%，对照组为8.4%，缺血性卒中发生风险显著降低26%（HR=0.74，95% CI：0.65～0.84，P＜0.001）。

安全性方面，两组主要出血事件的总体发生率相近，分别为1.9%和1.7%。不过，FDA指出，超过75岁的患者中以及治疗最初90天内，Sunharbo组的主要出血风险有所增加，胃肠道出血也更常见。因此，使用该药仍需关注患者的个体出血风险。

治疗1型肌强直性营养不良症，寡核苷酸疗法2期结果积极

PepGen公布了在研寡核苷酸疗法PGN-EDODM1治疗1型肌强直性营养不良症（DM1）的2期FREEDOM2-DM1研究积极顶线结果。在10 mg/kg剂量下，患者每4周接受一次给药，共给药4次后，肌肉组织的平均异常RNA剪接纠正率达到46.5%，同时在肌强直、握力及运动功能等多项指标上观察到改善。

DM1是一种罕见的进行性遗传疾病，可影响骨骼肌、心脏、呼吸系统及其他器官。该疾病由DMPK基因中的CTG三核苷酸重复序列异常扩增引起，导致携带异常扩增CUG重复序列的RNA在细胞核内积累，并与调节RNA剪接的MBNL蛋白结合，干扰正常RNA剪接过程，最终引发肌强直、肌无力及多系统功能障碍。目前，尚无获批用于直接干预DM1根本分子机制的疗法。

PGN-EDODM1是一款基于PepGen专有增强递送寡核苷酸（EDO）技术开发的在研疗法，旨在通过与异常CUG重复序列结合，释放被异常RNA结合并隔离的MBNL1蛋白，恢复正常RNA剪接。与通过降解DMPK转录本发挥作用的策略不同，PGN-EDODM1旨在阻断异常RNA与剪接调节蛋白的相互作用，同时保留正常DMPK蛋白的功能。

此次公布的数据来自正在进行的随机、双盲、安慰剂对照2期FREEDOM2-DM1研究的10 mg/kg剂量队列。该队列共纳入8例患者，按照3：1的比例随机接受PGN-EDODM1（6例）或安慰剂（2例），每4周静脉给药一次，共接受4次给药。所有患者均完成第16周评估。

结果显示，在第13周，PGN-EDODM1组的平均异常RNA剪接纠正率达到46.5%。6例患者中，5例的剪接纠正率超过20%，其中4例超过50%。这一结果基于包含22个基因的RNA剪接分析检测获得，支持该药在人体肌肉组织中发挥预期的分子作用。

值得关注的是，研究还观察到多项功能性指标改善。在第16周，PGN-EDODM1组的视频评估手部张开时间（vHOT）较基线缩短3.9秒，改善幅度为52.7%，对照组缩短0.2秒。这一指标用于客观评估患者握拳后放松手部的速度，与肌强直症状密切相关。

此外，PGN-EDODM1组在第16周的握力较基线改善约16.2%，起立行走计时测试（TUG）完成时间缩短8.5%，10米步行或跑步测试完成时间缩短6.8%。不过，患者报告结局指标结果尚不明确，仍需进一步随访。

安全性方面，10 mg/kg剂量队列报告的治疗期间不良事件均为轻度或中度，未观察到严重不良事件、重度不良事件或剂量限制性毒性，也没有患者因不良事件停止治疗。最常见的不良事件为恶心。研究还报告了4起轻度肾脏相关不良事件，部分患者首次给药后出现短暂白蛋白尿，但后续给药后有所减轻。

PepGen表示，FREEDOM2-DM1研究的12.5 mg/kg剂量队列已完成入组，预计于2027年上半年公布结果。此外，公司计划于2027年1月公布开放标签延长期研究中5 mg/kg剂量的临床数据和10 mg/kg剂量的安全性数据。

瞄准阿尔茨海默病，蛋白降解新锐完成6000万美元融资

Oyster Therapeutics（原名Kesmalea Therapeutics）宣布完成6000万美元A-2轮融资，将用于推进其具有口服给药及脑部递送潜力的tau蛋白降解剂进入临床开发，并进一步发展专有SELFTAC靶向蛋白降解平台。此次融资由4BIO Capital领投，礼来（Eli Lilly and Company）等新投资者参与。

在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中，异常tau蛋白的积累和聚集与神经细胞功能障碍密切相关。如何选择性清除疾病相关的异常tau蛋白，同时尽可能保留正常tau蛋白功能，是相关药物开发的重要研究方向之一。

Oyster的主要研发项目是一款在研口服tau蛋白降解剂，旨在进入中枢神经系统，选择性清除与疾病相关的异常tau蛋白，同时保留正常tau蛋白。不过，该项目目前仍处于临床前开发阶段，其实际脑部暴露水平、靶蛋白降解效果和治疗潜力尚需在人体研究中验证。

目前，靶向蛋白降解领域的一项重要技术挑战是，部分传统双功能蛋白降解剂分子量较大、结构复杂，可能影响其口服吸收和穿越血脑屏障的能力。这也限制了相关技术在神经退行性疾病中的应用。

针对这一挑战，Oyster开发了SELFTAC技术平台，尝试通过可逆连接子设计，使双功能蛋白降解剂以两个较小的分子形式穿越生物膜，并通过自组装形成能够诱导靶蛋白降解的双功能分子。

传统双功能蛋白降解剂通常包含两个功能结构域，分别结合目标蛋白和参与蛋白降解的细胞内泛素连接酶，并通过连接子将两者相连。SELFTAC的核心设计是利用可逆连接结构，使组成降解剂的两个部分能够在不同状态下存在，从而探索兼顾膜通透性与蛋白降解活性的可能性。

根据公司公告，SELFTAC平台还支持模块化设计和高通量组合筛选，有望提高候选蛋白降解剂的发现和优化效率。

此外，Oyster宣布与美国麻省总医院（Massachusetts General Hospital）建立研究合作，利用患者来源的神经元细胞系，以及tau蛋白寡聚体生成与检测技术，进一步支持相关药物发现工作。

公司表示，此次融资将支持主要tau蛋白降解项目向临床阶段推进，并继续优化SELFTAC平台，探索其在阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病中的应用潜力。

CSF-1R抑制剂获FDA批准，3期研究客观缓解率达56%

德国默克（Merck KGaA）宣布，美国FDA批准口服集落刺激因子1受体（CSF-1R）抑制剂Pimjetmi（pimicotinib）上市，用于治疗手术切除可能导致功能受限加重或严重健康损害的症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）成人患者。该药由和誉医药（Abbisko Therapeutics）开发，德国默克拥有其全球商业化权利。

TGCT是一种罕见的局部侵袭性肿瘤，通常发生于关节内部或周围，可导致持续性疼痛、肿胀及关节活动受限。部分患者虽然可以接受手术治疗，但对于病变范围较大或多次复发的患者，手术可能进一步损害关节功能，因此需要有效的全身性药物治疗。

Pimjetmi是一款高选择性口服CSF-1R小分子抑制剂，通过抑制CSF-1R信号通路，减少肿瘤组织中相关巨噬细胞的增殖和积聚。此次获批主要基于全球3期MANEUVER研究结果。该研究共纳入94例患者，在双盲阶段按照2：1的比例随机接受每日一次50 mg pimicotinib或安慰剂治疗。

结果显示，第25周时，Pimjetmi组的客观缓解率（ORR）达到56%，对照组为3%（P＜0.0001）。此外，Pimjetmi组在关节活动范围、身体功能及疼痛等次要终点方面也观察到具有统计学显著性的改善。长期随访结果显示，在第25周获得缓解的患者中，77%在额外12个月的随访后仍维持临床获益。

安全性方面，该药总体耐受性良好。在研究双盲阶段，Pimjetmi组有1例患者（1.6%）因治疗期间出现的不良事件停止治疗，5例患者（7.9%）需要降低剂量。研究期间未观察到胆汁淤积性肝毒性的证据。