SCLS | 复旦大学附属华山医院毛颖/杨辉团队：当DNA“错位”，cGAS-STING如何连接衰老与脑炎症

近日，Science China Life Sciences（《中国科学：生命科学》英文版）在线发表复旦大学附属华山医院、脑科学转化研究院毛颖/杨辉教授团队撰写的综述“The cGAS-STING Pathway in Inflammaging and Neuroinflammation”。文章从信号动态、细胞类型和疾病阶段三个层面，梳理cGAS-STING通路如何将内源性DNA损伤转化为炎症性衰老和神经炎症，并讨论更精准的干预策略。

DNA作为生物体最基本的遗传物质，通常被严密限制在细胞核和线粒体内。然而衰老、氧化应激或组织损伤可导致核DNA、胞质染色质片段或线粒体DNA（mtDNA）进入胞质，使其由遗传信息载体转变为激活免疫反应的“危险信号”。

这种“自身DNA引发免疫”的现象早在1963年就被观察到，但细胞如何“看见”胞质中的DNA在近半个世纪以来一直成谜。直到2012年，美国得克萨斯大学西南医学中心陈志坚团队发现了DNA感知受体cGAS，并鉴定出其产生的免疫信使分子cGAMP，才最终揭开了这一机制的面纱（相关成果于2013年发表在《Science》）。由此，一条完整的“DNA-cGAS-cGAMP-STING-I型干扰素”核心信号通路得以建立，它解释了细胞如何通过识别错误定位的DNA来启动免疫应答。

随着对该通路的进一步研究，核内cGAS需要被抑制，cGAMP可以在细胞间传递，STING需由内质网转运至高尔基体后充分激活，并最终经内体-溶酶体途径清除。由此，该通路已逐渐从一条经典线性通路转变为连接DNA 感知、跨膜运输、细胞器稳态及细胞间通讯的动态信号网络。

图1 cGAS-STING信号网络的动态调控与时空分布特征

cGAS-STING急性激活有助于抗感染和清除损伤；但在衰老过程中，基因组不稳定、核膜破裂、转座元件活化和线粒体损伤不断增加异常DNA，而自噬-溶酶体清除及炎症消退能力逐渐下降。上游刺激增多与下游终止失灵叠加，使可控的急性反应转变为低水平、持续性的炎症性衰老。

在中枢神经系统中，这一效应具有明显的细胞类型差异：小胶质细胞对DNA感知较为敏感，主要参与先天免疫和炎症因子产生；星形胶质细胞可发生持续的炎症性重编程；神经元虽基础STING表达较低，但在氧化应激和细胞器损伤下也可参与反应；脑血管内皮则将局部炎症与血脑屏障破坏、外周免疫细胞浸润联系起来。衰老相关的神经炎症因此更像一个多细胞网络，而非单一细胞的结果。

在CNS细胞类型特异性作用的基础上，cGAS-STING介导的慢性神经炎症与多种神经系统疾病密切相关。阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化/额颞叶痴呆和缺血性卒中的起始损伤并不相同，但核DNA损伤、线粒体功能障碍和mtDNA外泄都可能最终引起cGAS-STING通路的激活。该通路并非这些疾病唯一的起始因素，而更像一个免疫放大器：它将细胞器应激转化为胶质细胞激活、血脑屏障受损和神经元损伤，并可能推动炎症持续。

图2 cGAS-STING通路在缺血性卒中及神经退行性疾病中的病理整合机制

由于cGAS-STING同时承担抗感染和免疫监视功能，治疗重点不应只是全面抑制，而应围绕致炎性DNA的产生、外泄、感知、传播和清除进行分层干预，包括改善DNA修复和线粒体质量控制、减少mtDNA外泄，抑制cGAS或STING的功能，以及限制cGAMP的细胞间传播。未来需要进一步明确主要DNA来源、关键响应细胞和最佳治疗窗口，在控制慢性炎症的同时保留必要的免疫防御。

复旦大学附属华山医院/脑科学转化研究院杨辉和毛颖教授为该文的共同通讯作者。复旦大学脑科学转化研究院博士生张楚帆、复旦大学附属华山医院博士后刘茶宪、复旦大学脑科学转化研究院博士生赵英博、复旦大学脑科学转化研究院博士后王瀚泽、复旦大学附属华山医院/北京协和医院博士生方子源为该文的共同第一作者。

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